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Penicilline

Natürlich vorkommende Penicilline

Die Muttersubstanz der Penicilline, die 6-Aminopenicillansäure, entsteht biologisch aus L-α-Aminoadipinsäure und den Aminosäuren L-Cystein und L-Valin, wobei zunächst Isopenicillin N gebildet wird. Durch den durch die Acyltransferase katalysierten Austausch des L-α-Aminoadipylrestes durch andere organische Säurereste entstehen verschiedene Penicilline. Von den natürlichen Penicillinen ist nur Penicillin G (Benzylpenicillin) therapeutisch bedeutsam, das fermentativ aus Penicillium chrysogenum gewonnen wird. Es wird nicht so rasch abgebaut wie das stärker wirksame Penicillin K. Unter Verwendung eines entsprechenden Präkursors, der Phenylessigsäure, lässt es sich zudem gezielt fermentativ herstellen. Neben Penicillium-Arten als biologische Produzenten werden Penicilline auch von anderen Schimmelpilzen wie Acremonium chrysogenum (ehemals Cephalosporium acremonium) und Aspergillus nidulans gebildet, sowie von bestimmten Bakterien, die der Ordnung Actinomycetales angehören, beispielsweise produziert Streptomyces clavuligerus Penicillin N.

Natürlich vorkommende Penicilline
Name Weitere Namen Aktivität –R Summenformel Molare Masse CAS-Nummer PubChem
Penicillin F Penicillin I, Penten(2)yl-penicillin 1500 I.E./ml –CH2–CH=CH–CH2–CH3 C14H20N2O4S 312,38 g·mol−1
Penicillin G Penicillin II, Benzylpenicillin 1670 I.E./ml (Natriumsalz) –CH2–C6H5 C16H18N2O4S 334,39 g·mol−1
Penicillin X Penicillin III, p-Hydroxybenzylpenicillin 850–900 I.E./ml –CH2–C6H4–OH C16H18N2O5S 350,39 g·mol−1
Penicillin K Penicillin IV, Heptylpenicillin 2200 I.E./ml –CH2–(CH2)5–CH3 C16H25N2O4S 341,45 g·mol−1
Penicillin DF Dihydropenicillin F, Penicillin H2F, Amylpenicillin 1610 I.E./ml –CH2–(CH2)3–CH3 C14H22N2O4S 314,40 g·mol−1
Penicillin N Adicillin –(CH2)3–CH(NH2)–COOH C14H21N3O6S 359,40 g·mol−1
Penicillin M Isopenicillin N –(CH2)3–CH(NH2)–COOH C14H21N3O6S 359,40 g·mol−1

Bio- und partialsynthetische Penicilline

Das oral wirksame Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) entsteht ebenfalls fermentativ, aber nicht spontan, sondern durch Zusatz eines synthetischen Präkursors, der Phenoxyessigsäure („Biosynthese“).

Partialsynthetische Weiterentwicklungen der natürlichen Penicilline entstehen durch Umsetzung von 6-Aminopenicillinsäure mit Carbonsäurehalogeniden. Sie zeichnen sich gegenüber dem Penicillin G durch bestimmte Vorteile aus wie Säure- und Penicillinasestabilität oder ein erweitertes Wirkspektrum.

Säurestabile (oral wirksame) Penicilline ohne bzw. mit geringer Penicillinasestabilität

Durch eine verminderte Nucleophilie des Carbonylsauerstoffs ist der Angriff von Hydronium-Ionen erschwert, wodurch die Umwandlung zur unwirksamen Penillsäure gehemmt wird. Säurestabile Penicilline werden also durch Magensäure nicht zerstört und können daher oral verabreicht werden. Sie haben das gleiche Wirkspektrum wie Penicillin G.

Penicillinasestabile Penicilline

Durch Abschirmung des Betalactamringes mit Isoxazolylstrukturen gegenüber der von manchen Erregern gebildeten Penicillinase sind solche Penicilline auch wirksam gegen penicillinasebildende Staphylokokken („Staphylokokken-Penicillin“). Im Vergleich zu Penicillin G ist ihre Wirkstärke deutlich geringer und gegenüber gramnegativen Erregern sind Isoxazolylpenicilline gänzlich wirkungslos.

Breitspektrumpenicilline

Durch die Einführung polarer Substituenten vermögen solche hydrophilen Penicilline die Zellwände von gramnegativen Erregern zu passieren, wodurch ihr Wirkspektrum erweitert wird. Die Breitspektrumpenicilline sind teilweise säure- und penicillinaseempfindlich, teilweise ist auch die Wirksamkeit gegenüber einigen grampositiven Bakterien vermindert.

Kein Acylierungsprodukt der 6-Aminopenicillansäure ist das Pivmecillinam, es besitzt jedoch das bicyclische Lactam-Grundgerüst der Penicilline.

Apothekenschaufenster 1954

Wirkungsmechanismus

Penicilline wirken bei der Zellteilung der Bakterien bakteriolytisch, und zwar beim Neuaufbau der Zellwand, indem sie in die Synthese der Zellwand eingreifen, dort die innere Vernetzung verhindern und damit die Zellwand so schwächen, dass diese bei Belastung platzt. Insbesondere grampositive Bakterien, die sich teilen, sterben unter Penicillineinfluss. Das Grundgerüst der Penicilline besteht aus 6-Aminopenicillansäure, einem bicyclischen Dipeptid aus Cystein (L-konfiguriert) und Valin (D-konfiguriert, nach Konfigurationsumkehr im Biosyntheseweg). Dieser sogenannte Beta-Lactam-Ring wird (im dann geöffneten Zustand) von dem bakteriellen Enzym D-Alanin-Transpeptidase gebunden, das für die Quervernetzung der Peptidoglykane in den bakteriellen Zellwänden grampositiver Bakterien zuständig ist. Das Enzym wird vor allem bei sich teilenden Bakterien benötigt, da bei diesen die starre Zellwand geöffnet und zumindest teilweise neu synthetisiert werden muss. Da die Bindung an die D-Alanin-Transpeptidase irreversibel ist, kann keine Zellwand mehr synthetisiert werden, und das grampositive Bakterium verliert seine wichtigste Schutzhülle. Daneben kommt es durch den ständigen Auf- und Abbau der defekten Zellwand zu toxischen Abbauprodukten.

Die Wirkung der Penicilline betrifft also nur sich vermehrende Bakterien, nicht aber sich nicht teilende: Diese beeinflusst das Antibiotikum nicht mehr, weil keine Zellwand-Neusynthese stattfinden muss – sie ist bereits vollständig abgeschlossen und bildet für Penicillin somit keinen Angriffspunkt mehr. Sich nicht vermehrende Bakterien stellen aber keine Gefahr für den Wirtsorganismus dar und werden relativ schnell durch die körpereigene Immunabwehr der Patienten unschädlich gemacht. Treten sie dagegen erneut in einen Vermehrungszyklus ein, wird wiederum die Zellwand teilweise abgebaut und muss neu synthetisiert werden; solche Bakterien sind daher durch Penicilline wieder angreifbar. Aus diesem Grund müssen Penicilline auch eine gewisse Folgezeit nach Abklingen der Symptome weiter verabreicht werden.

Penicilline sind also nur wirksam, wenn die Bakterien in ihrem Wachstum ansonsten unbehindert sind; so sollen Penicilline nicht zusammen mit Medikamenten verabreicht werden, die die Bakterien an der Vermehrung hindern, da man sonst therapeutisch selbst den Ansatzpunkt der Penicillin-Wirkungsweise versperrt.

Penicilline wirken nicht nur auf Bakterien, inklusive Cyanobakterien, sondern sie blockieren auch die Teilung der Cyanellen, der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceae (einer Algenfamilie) sowie der Chloroplasten von Blasenmützenmoosen. Auf die Teilung der Plastiden der höher entwickelten Gefäßpflanzen wie beispielsweise bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass bei höheren Pflanzen durch erfolgte, evolutionäre Veränderungen der Plastidteilung β-Lactam-Antibiotika im Allgemeinen auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen.

Penicillin G und V wirken nicht gegen gramnegative Bakterien (mit Ausnahme gramnegativer Kokken wie beispielsweise Neisserien), die über ihrer Zellmembran noch eine zusätzliche äußere Membran besitzen. Diese macht den Angriff des Penicillins unmöglich, da es in die Ausbildung der darunter liegenden Peptidoglycanschicht eingreifen muss. Daher ist der Einsatz von Penicillin G und V nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll. Gegen gramnegative Bakterien werden strukturelle Varianten wie zum Beispiel Aminopenicilline eingesetzt.

Resistenzen

Zahlreiche – aber nicht alle – klinisch vorkommende Bakterien sind heute bereits gegen Penicillin G resistent, was zu einer Reihe von weiterentwickelten β-Lactam-Antibiotika geführt hat. Eine Ausnahme ist etwa das Bakterium Treponema pallidum (Erreger der Syphilis/Lues), gegen das es bisher keine Resistenzentwicklung der Penicilline gab.

Dabei bleibt das Problem der Kreuzresistenzen kritisch, was bedeutet, dass Keime, die einmal eine Resistenz gegen Penicilline entwickelt haben, auch gegen andere β-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine) unempfindlich werden.

Resistente Mutanten würden eigentlich keinen Schaden anrichten, da sie nur in geringem Maße auftreten. Wirkt jedoch das Penicillin auf die anderen, nichtresistenten Bakterien und eliminiert diese, so kann sich ein resistentes Bakterium viel besser fortpflanzen und wird damit zur Gefahr, da es seine Resistenz an die Folgegenerationen weitervererbt. Durch den Austausch von Resistenzgenen zwischen verschiedenen Bakterienarten wird eine Antibiotikaresistenz auch auf andere Arten weitergetragen. Besonders gefürchtet ist die Methicillinresistenz bei Staphylococcus aureus.

Der Vorgang der Resistenzentwicklung ist ein sehr anschauliches Beispiel der darwinschen Evolutionstheorie (natürliche Selektion); aufgrund der raschen Teilung und Generationenfolge werden die an ihre Umwelt angepassten, resistenten Bakterien selektiert und bilden die Grundlage für spätere Generationen. Die Bildung von penicillinresistenten Stämmen gilt als einer der ersten experimentellen Beweise für beobachtete Mikroevolution. Biologische Grundlage der Wirkstoffgruppe ist die Konkurrenz zwischen den beiden Organismenstämmen Pilze und Bakterien, die auf dieselben Ressourcen angewiesen sind, wobei die Pilze sich mit antibakteriellen wachstumshemmenden Substanzen gegen die Bakterien schützen.

Nebenwirkungen

Wie bei allen Antibiotika kann es auch gegen Penizillinen zu einer Resistenzbildung kommen. Weit geringer als bisher angenommen ist die Häufigkeit einer Allergie gegen eine Penizillintherapie (). Allergische Reaktionen können dabei von leichter Hautrötung bis zum anaphylaktischen Schock reichen.

Durch Penicilline können nützliche Bakterien wie die der Darmflora abgetötet werden, insbesondere durch Breitbandpenicilline, die auch gegen gramnegative Bakterien wirken. Im ungünstigsten Fall können sich so schädliche Mikroorganismen im Darm ausbreiten und zu einer antibiotikaassoziierten Kolitis führen.

Eine weitere seltene (mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa drei Promille) unerwünschte Wirkung ist die Auslösung epileptischer Anfälle.

Entdeckung

Alexander Fleming, Entdecker des Penicillins
Briefmarke der Färöer-Inseln zu Ehren von Alexander Fleming
Nährboden mit Schimmelpilz von Alexander Fleming, 1935

Bereits 1874 hatte der Chirurg Theodor Billroth in Wien zweifelsfrei den das Wachstum von Bakterien hemmenden Effekt des Pilzes Penicillium erkannt. Im Jahr 1923 erforschte in San José Clodomiro Picado Twight, ein ehemaliger Wissenschaftler des Institut Pasteur, die wachstumshemmende Wirkung auf Staphylokokken und Streptokokken. Seine Forschungsergebnisse wurden 1927 von der Société de biologie in Paris veröffentlicht. Die weitaus öffentlichkeitswirksamere (Wieder-)Entdeckung der Penicilline begann mit einer verschimmelten Bakterienkultur ein Jahr darauf: Alexander Fleming, der sich am St. Mary’s Hospital in London mit Staphylokokken beschäftigte, hatte 1928 vor den Sommerferien eine Agarplatte mit Staphylokokken beimpft und dann beiseite gestellt. Bei seiner Rückkehr entdeckte er am 28. September 1928, dass auf dem Nährboden ein Schimmelpilz (Penicillium notatum) wuchs und sich in der Nachbarschaft des Pilzes die Bakterien nicht vermehrt hatten. Fleming nannte den bakterientötenden Stoff, der aus dem Nährmedium gewonnen werden konnte, Penicillin und beschrieb ihn für die Öffentlichkeit erstmals 1929 im British Journal of Experimental Pathology. Er untersuchte die Wirkung des Penicillins auf unterschiedliche Bakterienarten und tierische Zellen; dabei stellte er fest, dass Penicillin nur grampositive Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken abtötete, nicht aber gramnegative Bakterien wie beispielsweise Salmonellen. Auch gegenüber weißen Blutkörperchen und menschlichen Zellen oder für Kaninchen erwies es sich als ungiftig. Fleming kam trotz dieser Kenntnis offenbar nicht auf die Idee, Penicillin als Medikament einzusetzen.

Fast zehn Jahre später machten sich 1938 Howard W. Florey, Ernst B. Chain und Norman Heatley daran, systematisch alle von Mikroorganismen gebildeten Stoffe zu untersuchen, von denen bekannt war, dass sie Bakterien schädigten. So stießen sie auch auf Flemings Penicillin. Sie reinigten es und untersuchten seine therapeutische Wirkung zunächst an Mäusen und dann auch an Menschen. Im Jahre 1939 isolierte René Dubos vom Rockefeller Institute for Medical Research aus Bodenproben das Tyrothricin und zeigte, dass es die Fähigkeit besaß, bestimmte bakterielle Infektionen zu heilen. Florey und Chain unternahmen 1941 in Oxford den ersten klinischen Test, der allerdings nur auf wenige Personen beschränkt war. Da die Herstellung von Penicillin noch sehr mühsam war, gewannen sie es sogar aus dem Urin der behandelten Personen zurück.

Mit Beginn des Zweiten Weltkriegs war den Alliierten daran gelegen, für ihre verwundeten Soldaten ein wirksames Medikament zu entwickeln. Die Antibiotika-Forschung verlagerte sich in die USA und nahm dort einen rasanten Verlauf. Man fand heraus, dass es günstiger ist, den Pilz in geeigneten flüssigen Nährmedien zu kultivieren. In den USA, wo bereits 1940 in geringem Umfang Penicillin zur Syphilis-Behandlung von Wehrpflichtigen produziert worden war, züchtete man neue Stämme von Penicillium chrysogenum, die mehr Penicillin produzierten. Damit stand der Stoff als Medikament in der notwendigen Menge zur Verfügung. Erstmals bei Verwundeten eingesetzt wurde Penicillin 1942 bei den Alliierten. 1943 stellte sich heraus, dass Penicillin keine chemisch einheitliche Substanz ist: So bestand das von den britischen Forschern mittels der oberflächlichen Fermentation (emerse Fermentation) gewonnene Rohpenicillin vor allem aus Penicillin F, das in den USA durch submerse Fermentation erzeugte Rohpenicillin im Wesentlichen aus Penicillin G. Früh erkannte man insgesamt vier Varianten, die mit römischen Zahlen als Penicillin I, II, III und IV bzw. mit den Buchstaben F, G, X und K bezeichnet wurden.

1945 erhielten Fleming, Chain und Florey für ihre Entdeckung, die einen Wendepunkt in der Geschichte der Medizin markiert, gemeinsam den Nobelpreis. Der Wirkstoff beendete das seit der Antike bestehende medizinische Problem, dass chirurgische Verletzungen aufgrund einfacher Wundinfektionen auch lange nach den Kriegshandlungen zum Tod der Betroffenen führen können, und wurde deshalb auch nach dem Krieg noch in der Bevölkerung als Wundermedizin angesehen. In Deutschland konzentrierte man sich auf die Weiterentwicklung der auch heute noch eingeschränkt gebräuchlichen Sulfonamide, da der Alliierte Kontrollrat die Nutzung von Penicillin weder in der Forschung noch in der medizinischen Anwendung erlaubt hatte. Erst 1946 gelangte ein Penicillinstamm unter letztlich ungeklärten Umständen zur Stolberger Firma Chemie Grünenthal, wo eine Produktion begonnen wurde. Allgemein erhältlich wurde das zuvor importierte Penicillin in Deutschland erst nach 1949. Auch Biochemie Kundl – jetzt Sandoz /Novartis war beteiligt an der Erforschung und Verbreitung von Penicillin (vgl. den Film Der dritte Mann).

Frühere Arbeiten

Schon die Nubier verwendeten ein Bier mit antibakteriellen Wirkstoffen. Die Alten Ägypter versorgten Entzündungen mit aus Getreide gebrauten Heiltränken. In der Antike und im Mittelalter legten Chirurgen schimmelige Lappen auf Wunden, um Infektionen vorzubeugen. Die Wirkstoffe wurden jedoch nicht als solche erkannt, der Begriff des Antibiotikums wurde erst mit dem Penicillin eingeführt.

Fleming war jedoch nicht der erste neuzeitliche Wissenschaftler, der entdeckte, dass Schimmelpilze Bakterienwachstum hemmen können: Schon 1870 hatte John Scott Burdon-Sanderson einen Zusammenhang zwischen Schimmelpilzen und Bakterienwachstum erkannt. Im Jahr 1884 behandelte Joseph Lister den Abszess einer Krankenschwester mit einem Penicillium-Schimmelpilz (genauer: Penicillium glaucum), veröffentlichte die Ergebnisse jedoch nicht. Ernest Duchesne führte 1896 einen erfolgreichen Tierversuch mit Meerschweinchen durch. Alle diese Erkenntnisse blieben jedoch ohne Resonanz in der wissenschaftlichen Welt und wurden völlig verkannt. Erst Fleming verwendete sicher das Penicillium notatum (welches Penicillin Burdon-Sanderson und Duchesne verwendeten, ist leider unbekannt).

Entwicklung bis zum Durchbruch in der medizinischen Praxis

Flemings Veröffentlichungen fanden zunächst bei Kollegen kaum Beachtung. Erst im Zweiten Weltkrieg erzielte das Penicillin den Durchbruch. Dabei spielte eine Rolle, dass die Sulfonamide, von denen ein Wirkstoff unter dem Handelsnamen Prontosil das erste praktisch eingesetzte Antibiotikum war, in Deutschland hergestellt und von deutschen Firmen patentiert waren, so dass sie für die Kriegsgegner nach Kriegsausbruch nicht mehr in der gleichen Weise verfügbar waren. Erst in der weiteren Forschung stellten sich die Vorzüge des Penicillin G gegenüber dieser Wirkstoffklasse heraus. Die Deutschen setzten jedoch bis Kriegsende weiterhin auf Sulfonamide.

Im Jahre 1939 interessierten sich Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain für das Penicillin. Norman Heatley gelang es, das Antibiotikum aus der Kulturflüssigkeit, in der man die Schimmelpilze züchtete, zu extrahieren und zu reinigen. Am 24. August 1940 fand ein Tierversuch an 50 Ratten statt, die mit einer tödlichen Dosis Streptokokken infiziert wurden. Die Hälfte von ihnen erhielt Penicillin, und nur eine aus dieser Gruppe starb. Die Ratten der anderen Gruppe starben alle innerhalb weniger Stunden. Dieses Tierexperiment stellte überraschend die kraftvolle Wirkung des Penicillins heraus, die bei diesem aggressiven Bakterienstamm nicht erwartet wurde.

Am 12. Februar 1941 wurde der erste Patient mit dem gewonnenen Penicillin behandelt. Es handelte sich um den 43-jährigen Londoner Polizisten Albert Alexander, der sich beim Rosenschneiden verletzt und durch Infektion der Wunde eine Blutvergiftung erlitten hatte; ihm wurde eine Dosis von 160 Milligramm injiziert. Nach fünf Tagen Behandlung war das Fieber verschwunden, jedoch war der Penicillinvorrat aufgebraucht, weshalb die Behandlung abgebrochen werden musste. Der Patient starb am 15. März 1941.

Dies ließ retrospektiv vermuten, dass das Penicillin hätte länger eingenommen werden müssen, als die sichtbaren Beschwerden andauern. Der erste Patient hätte nach heutigem Wissensstand fünf bis zehn Tage behandelt werden müssen. Ein vorzeitiger Abbruch birgt immer das Risiko eines Krankheitsrückfalls, auch heute oftmals nur behandelbar durch Einsatz alternativer Antibiotika.

Erst als Florey und Heatley in die USA flogen, um dort für Penicillin zu werben, wurde das allgemeine Interesse geweckt, besonders beim amerikanischen Militär. Zunächst suchte man nach einem Pilzstamm, der mehr Penicillin produziert. Dazu sammelte die amerikanische Luftwaffe Bodenproben von möglichst vielen Flugplätzen weltweit. Der ergiebigste Stamm, Penicillium chrysogenum, wurde jedoch auf einer verschimmelten Melone vor dem Forschungsinstitut entdeckt.

Industrielle Produktion

Historische Werbung für Penicillin als Therapie der Geschlechtskrankheit Gonorrhoe

Nachdem 1940 und 1941 der „Oxforder Kreis“ um E. B. Chain und H. W. Florey ein Verfahren zur Produktion und Isolierung von Penicillin in „Lancet“ veröffentlicht hatte, wurden ab 1942 die ersten industriellen Produktionen gestartet, allen voran durch Glaxo und ICI in England, MSD Sharp & Dohme (MSD), Pfizer & Co. und Squibb & Sons in den USA sowie Schott Jena (vorangetrieben durch Hans Knöll) in Deutschland.

Im Jahre 1943 stellten Pharmafirmen in den USA knapp 1,5 Tonnen reines Penicillin her, 1945 konnte die Produktion bereits auf über 400 Tonnen gesteigert werden.

Ab 1942 wurde auch bei den Farbwerken Hoechst an Penicillin geforscht (die Produktion in kleinerem Maßstab begann dort im Frühjahr 1945). Die Forscher mussten sich dabei auf die knappen Veröffentlichungen Flemings stützen. Hoechst hatte auch nicht den ergiebigen Chrysogenum-Stamm zur Verfügung. Eine Probe dieses Stamms schickte erst 1950 der US-Konzern MSD im Rahmen einer Zusammenarbeit nach Westdeutschland.

Parallel dazu forschte Robert Thren bei Madaus im sächsischen Radebeul an der Penicillinherstellung, aus der in Zusammenarbeit mit dem Chemiker Alfred Kuhn die ostdeutsche Produktion im Arzneimittelwerk Dresden hervorging. Als Stammhaus des Pharmazeutischen Kombinats GERMED wurde der Ostblock beliefert.

Im Jahre 1945 war die in den USA produzierte Penicillinmenge 20-mal größer als die in Europa produzierte Menge. Gewöhnlicher Mais, in Wasser eingeweicht, von den Amerikanern corn steep liquor genannt (Maisquellwasser), erwies sich als ideales Nährmedium für den Pilz. Dabei wurde (1944 bei Pfizer) das zunächst angewandte Oberflächenverfahren (Emerskultur) durch das Submersverfahren (Flüssigkultur im Rührkesselreaktor) abgelöst, mit dem höhere Produktivitäten erreicht wurden. Im Oktober 1944 wurden die ersten Injektionspräparate hergestellt. 1943 boten 22 Firmen Penicillin an. Es blieb zunächst hauptsächlich verwundeten Soldaten vorbehalten, denn die Produktionsmenge reichte noch nicht aus, um auch alle zivilen Patienten damit zu behandeln. Seit 1944 waren die USA jedoch in der Lage, ihren gesamten zivilen und militärischen Bedarf an Penicillin zu decken. Hingegen war in Europa nach dem Zweiten Weltkrieg die Nachfrage groß und die Penicillinproduktion reichte hier nicht für alle Patienten. Es entwickelten sich Schmuggel und Schwarzhandel mit Penicillin, was auch Thema des Films Der dritte Mann ist.

In den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg entwickelte sich die Nederlandsche Gist-en Spiritusfabrik (NG & SF), später Gist Brocades, heute DSM, zum weltgrößten Penicillinhersteller. Heute produziert die DSM Penicilline im Rahmen von Joint Ventures in der Volksrepublik China, während die Sandoz GmbH in Kundl (Österreich) heute den größten Produktionsstandort für Penicilline in der westlichen Welt betreibt.

Menschenversuche

  • Charles R. Cramer: Über Reinigung und Chemie der Penicilline, Zürich 1949, (Dissertation ETH-Zürich 1949, 106 Seiten).
  • Christof Goddemeier: In: Deutsches Ärzteblatt, Jahrgang 103, Nr. 36, 2006, S. A2286.
  • Peter Imming: Wie macht der Pilz das Penicillin? Aktuelle Forschung, Trends bei β-Lactam-Antibiotika. Biosynthese der Penicilline und Cephalosporine. In: Pharmazie in unserer Zeit, Band 18, Nr. 1, 1989, S. 20–24, doi:10.1002/pauz.19890180104.
  • Christian Mähr: Von Alkohol bis Zucker – Zwölf Substanzen, die die Welt veränderten. DuMont, Köln 2015, ISBN 978-3-8321-9549-6.
  • Ingrid Pieroth: Penicillinherstellung: von den Anfängen bis zur Grossproduktion (= Heidelberger Schriften zur Pharmazie- und Naturwissenschaftsgeschichte, Band 9), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1992, ISBN 3-8047-1248-7 (Dissertation Universität Regensburg 1991, 168 Seiten, unter dem Titel: Zur Geschichte der industriellen Penicillinherstellung von den Anfängen bis zum Aufbau der Grossproduktion).
  • Vladimir Pliška: Penicillin und Suilfonamide im Kampf gegen Infektionen: zwischen Begeisterung und Skepsis = La penicilline et les sulfonamides dans la lutte contre les infections: benediction ou malédiction (= BioFokus, Jahrgang 24, Nr. 87), Verein Forschung für Leben, Zürich 2014, (deutsch und französisch, (PDF) PDF, kostenfrei, 9 Seiten, 1,6 MB).
  • Barbara I. Tshisuaka: Penizillin. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin/ New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1120.
  • Susanne Krejsa MacManus: Penicillin aus Urin. In: Deutsche Apotheker Zeitung, 160. Jahrgang, Nr. 21, 21. Mai 2020, S. 71–74
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  26. L. Marshall: Im Schatten der chemischen Synthese. Industrielle Biotechnologie in Deutschland (1900–1970). Campus Verlag, Frankfurt 2000, ISBN 3-593-36585-5.
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Penicilline
penicilline, gruppe, antibiotisch, wirksamen, substanzen, sprache, beobachten, bearbeiten, weitergeleitet, penicillin, penicillin, eine, weiterleitung, diesen, artikel, japanischen, band, gleichen, namens, siehe, penicillin, band, oder, penizilline, singular, . Penicilline Gruppe von antibiotisch wirksamen Substanzen Sprache Beobachten Bearbeiten Weitergeleitet von Penicillin Penicillin ist eine Weiterleitung auf diesen Artikel Zu der japanischen Band gleichen Namens siehe Penicillin Band Die Penicilline oder Penizilline Singular Penicillin von lateinisch penicillium Pinselschimmel sind eine Gruppe von antibiotisch wirksamen Substanzen die sich strukturell von der 6 Aminopenicillansaure 1 2 ableiten Neben naturlich vorkommenden Penicillinen die als sekundare Stoffwechselprodukte von verschiedenen Penicillium Aspergillus Trichophyton und Streptomyces Arten gebildet werden zahlt man dazu auch biosynthetisch und teilsynthetisch hergestellte Penicilline Das zuerst entdeckte naturlich vorkommende Penicillin wurde aus der Pinselschimmelart Penicillium notatum isoliert Naturliche Penicilline werden von Schimmelpilzen wie beispielsweise Penicillium chrysogenum gebildet Penicillin G ein heute noch therapeutisch verwendetes naturliches Penicillin gehort zu den altesten verwendeten Antibiotika dem neben seinem grossen medizinischen Nutzen auch die Vorreiter Rolle fur die wissenschaftliche Verwendung dieser Wirkstoffgruppe zugeschrieben wird Nach der Neuentdeckung der bereits 1874 von Theodor Billroth erkannten und publizierten antibiotischen Wirksamkeit von Penicillinen durch Alexander Fleming im Jahr 1928 wurde die enorme Bedeutung der Antibiotika fur die Medizin erkannt was das moderne Verstandnis der Bedeutung bakterieller Krankheitserreger massgeblich beeinflusst und revolutioniert hat In den Jahrzehnten nach seiner Entdeckung trug Penicillin G zur Rettung ungezahlter Menschenleben bei Obwohl es heute zahlreiche Bakterienstamme gibt die gegen dieses Antibiotikum resistent sind kann es noch immer weltweit erfolgreich eingesetzt werden Penicilline gehoren zur Gruppe der b Lactam Antibiotika Die Summenformel lautet R C9H11N2O4S wobei R fur eine variable Seitenkette steht Inhaltsverzeichnis 1 Einteilung 1 1 Naturlich vorkommende Penicilline 1 2 Bio und partialsynthetische Penicilline 1 2 1 Saurestabile oral wirksame Penicilline ohne bzw mit geringer Penicillinasestabilitat 1 2 2 Penicillinasestabile Penicilline 1 2 3 Breitspektrumpenicilline 2 Pharmakologie 2 1 Wirkungsmechanismus 2 2 Resistenzen 2 3 Nebenwirkungen 3 Geschichte 3 1 Entdeckung 3 2 Fruhere Arbeiten 3 3 Entwicklung bis zum Durchbruch in der medizinischen Praxis 3 4 Industrielle Produktion 3 5 Menschenversuche 4 Literatur 5 Weblinks 6 EinzelnachweiseEinteilung BearbeitenNaturlich vorkommende Penicilline Bearbeiten Die Muttersubstanz der Penicilline die 6 Aminopenicillansaure entsteht biologisch aus L a Aminoadipinsaure und den Aminosauren L Cystein und L Valin wobei zunachst Isopenicillin N gebildet wird Durch den durch die Acyltransferase katalysierten Austausch des L a Aminoadipylrestes durch andere organische Saurereste entstehen verschiedene Penicilline Von den naturlichen Penicillinen ist nur Penicillin G Benzylpenicillin therapeutisch bedeutsam das fermentativ aus Penicillium chrysogenum gewonnen wird Es wird nicht so rasch abgebaut wie das starker wirksame Penicillin K Unter Verwendung eines entsprechenden Prakursors der Phenylessigsaure lasst es sich zudem gezielt fermentativ herstellen Neben Penicillium Arten als biologische Produzenten werden Penicilline auch von anderen Schimmelpilzen wie Acremonium chrysogenum ehemals Cephalosporium acremonium und Aspergillus nidulans gebildet 3 sowie von bestimmten Bakterien die der Ordnung Actinomycetales angehoren beispielsweise produziert Streptomyces clavuligerus Penicillin N 4 Naturlich vorkommende Penicilline Name Weitere Namen Aktivitat R Summenformel Molare Masse CAS Nummer PubChemPenicillin F Penicillin I Penten 2 yl penicillin 1500 I E ml CH2 CH CH CH2 CH3 C14H20N2O4S 312 38 g mol 1 118 53 6 6438232Penicillin G Penicillin II Benzylpenicillin 1670 I E ml Natriumsalz CH2 C6H5 C16H18N2O4S 334 39 g mol 1 61 33 6 5904Penicillin X Penicillin III p Hydroxybenzylpenicillin 850 900 I E ml CH2 C6H4 OH C16H18N2O5S 350 39 g mol 1 525 91 7 120720Penicillin K Penicillin IV Heptylpenicillin 2200 I E ml CH2 CH2 5 CH3 C16H25N2O4S 341 45 g mol 1 525 97 3 44123577Penicillin DF Dihydropenicillin F Penicillin H2F Amylpenicillin 1610 I E ml CH2 CH2 3 CH3 C14H22N2O4S 314 40 g mol 1 4493 18 9 107556Penicillin N Adicillin CH2 3 CH NH2 COOH C14H21N3O6S 359 40 g mol 1 71724Penicillin M Isopenicillin N CH2 3 CH NH2 COOH C14H21N3O6S 359 40 g mol 1 440723Bio und partialsynthetische Penicilline Bearbeiten Das oral wirksame Penicillin V Phenoxymethylpenicillin entsteht ebenfalls fermentativ aber nicht spontan sondern durch Zusatz eines synthetischen Prakursors der Phenoxyessigsaure Biosynthese Partialsynthetische Weiterentwicklungen der naturlichen Penicilline entstehen durch Umsetzung von 6 Aminopenicillinsaure mit Carbonsaurehalogeniden Sie zeichnen sich gegenuber dem Penicillin G durch bestimmte Vorteile aus wie Saure und Penicillinasestabilitat oder ein erweitertes Wirkspektrum Saurestabile oral wirksame Penicilline ohne bzw mit geringer Penicillinasestabilitat Bearbeiten Phenoxymethylpenicillin Penicillin V Propicillin Pheneticillin Durch eine verminderte Nucleophilie des Carbonylsauerstoffs ist der Angriff von Hydronium Ionen erschwert wodurch die Umwandlung zur unwirksamen Penillsaure gehemmt wird Saurestabile Penicilline werden also durch Magensaure nicht zerstort und konnen daher oral verabreicht werden Sie haben das gleiche Wirkspektrum wie Penicillin G Penicillinasestabile Penicilline Bearbeiten Cloxacillin Dicloxacillin Flucloxacillin Methicillin Oxacillin Durch Abschirmung des Betalactamringes mit Isoxazolylstrukturen gegenuber der von manchen Erregern gebildeten Penicillinase sind solche Penicilline auch wirksam gegen penicillinasebildende Staphylokokken Staphylokokken Penicillin Im Vergleich zu Penicillin G ist ihre Wirkstarke deutlich geringer und gegenuber gramnegativen Erregern sind Isoxazolylpenicilline ganzlich wirkungslos Breitspektrumpenicilline Bearbeiten Aminopenicilline Amoxicillin Ampicillin Bacampicillin Pivampicillin Sultamicillin Carboxypenicilline Carbenicillin Ticarcillin Ureidopenicilline Acylaminopenicilline Azlocillin Piperacillin Mezlocillin Durch die Einfuhrung polarer Substituenten vermogen solche hydrophilen Penicilline die Zellwande von gramnegativen Erregern zu passieren wodurch ihr Wirkspektrum erweitert wird Die Breitspektrumpenicilline sind teilweise saure und penicillinaseempfindlich teilweise ist auch die Wirksamkeit gegenuber einigen grampositiven Bakterien vermindert Kein Acylierungsprodukt der 6 Aminopenicillansaure ist das Pivmecillinam es besitzt jedoch das bicyclische Lactam Grundgerust der Penicilline Pharmakologie Bearbeiten Apothekenschaufenster 1954 Wirkungsmechanismus Bearbeiten Penicilline wirken bei der Zellteilung der Bakterien bakteriolytisch und zwar beim Neuaufbau der Zellwand indem sie in die Synthese der Zellwand eingreifen dort die innere Vernetzung verhindern und damit die Zellwand so schwachen dass diese bei Belastung platzt Insbesondere grampositive Bakterien die sich teilen sterben unter Penicillineinfluss Das Grundgerust der Penicilline besteht aus 6 Aminopenicillansaure einem bicyclischen Dipeptid aus Cystein L konfiguriert und Valin D konfiguriert nach Konfigurationsumkehr im Biosyntheseweg Dieser sogenannte Beta Lactam Ring wird im dann geoffneten Zustand von dem bakteriellen Enzym D Alanin Transpeptidase gebunden das fur die Quervernetzung der Peptidoglykane in den bakteriellen Zellwanden grampositiver Bakterien zustandig ist Das Enzym wird vor allem bei sich teilenden Bakterien benotigt da bei diesen die starre Zellwand geoffnet und zumindest teilweise neu synthetisiert werden muss Da die Bindung an die D Alanin Transpeptidase irreversibel ist kann keine Zellwand mehr synthetisiert werden und das grampositive Bakterium verliert seine wichtigste Schutzhulle Daneben kommt es durch den standigen Auf und Abbau der defekten Zellwand zu toxischen Abbauprodukten 5 Die Wirkung der Penicilline betrifft also nur sich vermehrende Bakterien nicht aber sich nicht teilende Diese beeinflusst das Antibiotikum nicht mehr weil keine Zellwand Neusynthese stattfinden muss sie ist bereits vollstandig abgeschlossen und bildet fur Penicillin somit keinen Angriffspunkt mehr Sich nicht vermehrende Bakterien stellen aber keine Gefahr fur den Wirtsorganismus dar und werden relativ schnell durch die korpereigene Immunabwehr der Patienten unschadlich gemacht Treten sie dagegen erneut in einen Vermehrungszyklus ein wird wiederum die Zellwand teilweise abgebaut und muss neu synthetisiert werden solche Bakterien sind daher durch Penicilline wieder angreifbar Aus diesem Grund mussen Penicilline auch eine gewisse Folgezeit nach Abklingen der Symptome weiter verabreicht werden Penicilline sind also nur wirksam wenn die Bakterien in ihrem Wachstum ansonsten unbehindert sind so sollen Penicilline nicht zusammen mit Medikamenten verabreicht werden die die Bakterien an der Vermehrung hindern da man sonst therapeutisch selbst den Ansatzpunkt der Penicillin Wirkungsweise versperrt Penicilline wirken nicht nur auf Bakterien inklusive Cyanobakterien sondern sie blockieren auch die Teilung der Cyanellen der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceae einer Algenfamilie sowie der Chloroplasten von Blasenmutzenmoosen 6 Auf die Teilung der Plastiden der hoher entwickelten Gefasspflanzen wie beispielsweise bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt Dies ist ein Hinweis darauf dass bei hoheren Pflanzen durch erfolgte evolutionare Veranderungen der Plastidteilung b Lactam Antibiotika im Allgemeinen auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen 6 Penicillin G und V wirken nicht gegen gramnegative Bakterien mit Ausnahme gramnegativer Kokken wie beispielsweise Neisserien die uber ihrer Zellmembran noch eine zusatzliche aussere Membran besitzen Diese macht den Angriff des Penicillins unmoglich da es in die Ausbildung der darunter liegenden Peptidoglycanschicht eingreifen muss Daher ist der Einsatz von Penicillin G und V nur bei grampositiven Bakterien sinnvoll Gegen gramnegative Bakterien werden strukturelle Varianten wie zum Beispiel Aminopenicilline eingesetzt Resistenzen Bearbeiten Zahlreiche aber nicht alle klinisch vorkommende Bakterien sind heute bereits gegen Penicillin G resistent was zu einer Reihe von weiterentwickelten b Lactam Antibiotika gefuhrt hat Eine Ausnahme ist etwa das Bakterium Treponema pallidum Erreger der Syphilis Lues gegen das es bisher keine Resistenzentwicklung der Penicilline gab 7 Dabei bleibt das Problem der Kreuzresistenzen kritisch was bedeutet dass Keime die einmal eine Resistenz gegen Penicilline entwickelt haben auch gegen andere b Lactam Antibiotika z B Cephalosporine unempfindlich werden Resistente Mutanten wurden eigentlich keinen Schaden anrichten da sie nur in geringem Masse auftreten Wirkt jedoch das Penicillin auf die anderen nichtresistenten Bakterien und eliminiert diese so kann sich ein resistentes Bakterium viel besser fortpflanzen und wird damit zur Gefahr da es seine Resistenz an die Folgegenerationen weitervererbt Durch den Austausch von Resistenzgenen zwischen verschiedenen Bakterienarten wird eine Antibiotikaresistenz auch auf andere Arten weitergetragen Besonders gefurchtet ist die Methicillinresistenz bei Staphylococcus aureus Der Vorgang der Resistenzentwicklung ist ein sehr anschauliches Beispiel der darwinschen Evolutionstheorie naturliche Selektion aufgrund der raschen Teilung und Generationenfolge werden die an ihre Umwelt angepassten resistenten Bakterien selektiert und bilden die Grundlage fur spatere Generationen Die Bildung von penicillinresistenten Stammen gilt als einer der ersten experimentellen Beweise fur beobachtete Mikroevolution Biologische Grundlage der Wirkstoffgruppe ist die Konkurrenz zwischen den beiden Organismenstammen Pilze und Bakterien die auf dieselben Ressourcen angewiesen sind wobei die Pilze sich mit antibakteriellen wachstumshemmenden Substanzen gegen die Bakterien schutzen Nebenwirkungen Bearbeiten Wie bei allen Antibiotika kann es auch gegen Penizillinen zu einer Resistenzbildung kommen Weit geringer als bisher angenommen ist die Haufigkeit einer Allergie gegen eine Penizillintherapie 8 Allergische Reaktionen konnen dabei von leichter Hautrotung bis zum anaphylaktischen Schock reichen Durch Penicilline konnen nutzliche Bakterien wie die der Darmflora abgetotet werden insbesondere durch Breitbandpenicilline die auch gegen gramnegative Bakterien wirken Im ungunstigsten Fall konnen sich so schadliche Mikroorganismen im Darm ausbreiten und zu einer antibiotikaassoziierten Kolitis fuhren Eine weitere seltene mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa drei Promille 9 unerwunschte Wirkung ist die Auslosung epileptischer Anfalle Geschichte BearbeitenEntdeckung Bearbeiten Alexander Fleming Entdecker des Penicillins Briefmarke der Faroer Inseln zu Ehren von Alexander Fleming Nahrboden mit Schimmelpilz von Alexander Fleming 1935 Bereits 1874 hatte der Chirurg Theodor Billroth in Wien zweifelsfrei den das Wachstum von Bakterien hemmenden Effekt des Pilzes Penicillium erkannt 10 Im Jahr 1923 erforschte in San Jose Clodomiro Picado Twight ein ehemaliger Wissenschaftler des Institut Pasteur die wachstumshemmende Wirkung auf Staphylokokken und Streptokokken Seine Forschungsergebnisse wurden 1927 von der Societe de biologie in Paris veroffentlicht 11 Die weitaus offentlichkeitswirksamere Wieder Entdeckung der Penicilline begann mit einer verschimmelten Bakterienkultur ein Jahr darauf Alexander Fleming der sich am St Mary s Hospital in London mit Staphylokokken beschaftigte hatte 1928 vor den Sommerferien eine Agarplatte mit Staphylokokken beimpft und dann beiseite gestellt Bei seiner Ruckkehr entdeckte er am 28 September 1928 dass auf dem Nahrboden ein Schimmelpilz Penicillium notatum wuchs und sich in der Nachbarschaft des Pilzes die Bakterien nicht vermehrt hatten Fleming nannte den bakterientotenden Stoff der aus dem Nahrmedium gewonnen werden konnte Penicillin und beschrieb ihn fur die Offentlichkeit erstmals 1929 im British Journal of Experimental Pathology 12 Er untersuchte die Wirkung des Penicillins auf unterschiedliche Bakterienarten und tierische Zellen dabei stellte er fest dass Penicillin nur grampositive Bakterien wie Staphylokokken Streptokokken oder Pneumokokken abtotete nicht aber gramnegative Bakterien wie beispielsweise Salmonellen Auch gegenuber weissen Blutkorperchen und menschlichen Zellen oder fur Kaninchen erwies es sich als ungiftig Fleming kam trotz dieser Kenntnis offenbar nicht auf die Idee Penicillin als Medikament einzusetzen Fast zehn Jahre spater machten sich 1938 Howard W Florey Ernst B Chain und Norman Heatley daran systematisch alle von Mikroorganismen gebildeten Stoffe zu untersuchen von denen bekannt war dass sie Bakterien schadigten So stiessen sie auch auf Flemings Penicillin Sie reinigten es und untersuchten seine therapeutische Wirkung zunachst an Mausen und dann auch an Menschen Im Jahre 1939 isolierte Rene Dubos vom Rockefeller Institute for Medical Research aus Bodenproben das Tyrothricin 13 und zeigte dass es die Fahigkeit besass bestimmte bakterielle Infektionen zu heilen Florey und Chain unternahmen 1941 in Oxford den ersten klinischen Test der allerdings nur auf wenige Personen beschrankt war 14 Da die Herstellung von Penicillin noch sehr muhsam war gewannen sie es sogar aus dem Urin der behandelten Personen zuruck 15 Mit Beginn des Zweiten Weltkriegs war den Alliierten daran gelegen fur ihre verwundeten Soldaten ein wirksames Medikament zu entwickeln Die Antibiotika Forschung verlagerte sich in die USA und nahm dort einen rasanten Verlauf Man fand heraus dass es gunstiger ist den Pilz in geeigneten flussigen Nahrmedien zu kultivieren In den USA wo bereits 1940 in geringem Umfang Penicillin zur Syphilis Behandlung von Wehrpflichtigen produziert worden war 16 zuchtete man neue Stamme von Penicillium chrysogenum die mehr Penicillin produzierten Damit stand der Stoff als Medikament in der notwendigen Menge zur Verfugung Erstmals bei Verwundeten eingesetzt wurde Penicillin 1942 bei den Alliierten 17 1943 stellte sich heraus dass Penicillin keine chemisch einheitliche Substanz ist So bestand das von den britischen Forschern mittels der oberflachlichen Fermentation emerse Fermentation gewonnene Rohpenicillin vor allem aus Penicillin F das in den USA durch submerse Fermentation erzeugte Rohpenicillin im Wesentlichen aus Penicillin G Fruh erkannte man insgesamt vier Varianten 18 die mit romischen Zahlen als Penicillin I II III und IV bzw mit den Buchstaben F G X und K bezeichnet wurden 1945 erhielten Fleming Chain und Florey fur ihre Entdeckung die einen Wendepunkt in der Geschichte der Medizin markiert gemeinsam den Nobelpreis 19 Der Wirkstoff beendete das seit der Antike bestehende medizinische Problem dass chirurgische Verletzungen aufgrund einfacher Wundinfektionen auch lange nach den Kriegshandlungen zum Tod der Betroffenen fuhren konnen und wurde deshalb auch nach dem Krieg noch in der Bevolkerung als Wundermedizin angesehen In Deutschland konzentrierte man sich auf die Weiterentwicklung der auch heute noch eingeschrankt gebrauchlichen Sulfonamide da der Alliierte Kontrollrat die Nutzung von Penicillin weder in der Forschung noch in der medizinischen Anwendung erlaubt hatte Erst 1946 gelangte ein Penicillinstamm unter letztlich ungeklarten Umstanden zur Stolberger Firma Chemie Grunenthal wo eine Produktion begonnen wurde Allgemein erhaltlich 20 wurde das zuvor importierte Penicillin in Deutschland erst nach 1949 Auch Biochemie Kundl jetzt Sandoz Novartis war beteiligt an der Erforschung und Verbreitung von Penicillin vgl den Film Der dritte Mann Fruhere Arbeiten Bearbeiten Schon die Nubier verwendeten ein Bier mit antibakteriellen Wirkstoffen Die Alten Agypter versorgten Entzundungen mit aus Getreide gebrauten Heiltranken In der Antike und im Mittelalter legten Chirurgen schimmelige Lappen auf Wunden um Infektionen vorzubeugen Die Wirkstoffe wurden jedoch nicht als solche erkannt der Begriff des Antibiotikums wurde erst mit dem Penicillin eingefuhrt Fleming war jedoch nicht der erste neuzeitliche Wissenschaftler der entdeckte dass Schimmelpilze Bakterienwachstum hemmen konnen Schon 1870 hatte John Scott Burdon Sanderson einen Zusammenhang zwischen Schimmelpilzen und Bakterienwachstum erkannt Im Jahr 1884 behandelte Joseph Lister den Abszess einer Krankenschwester mit einem Penicillium Schimmelpilz genauer Penicillium glaucum veroffentlichte die Ergebnisse jedoch nicht 21 Ernest Duchesne fuhrte 1896 einen erfolgreichen Tierversuch mit Meerschweinchen durch Alle diese Erkenntnisse blieben jedoch ohne Resonanz in der wissenschaftlichen Welt und wurden vollig verkannt Erst Fleming verwendete sicher das Penicillium notatum welches Penicillin Burdon Sanderson und Duchesne verwendeten ist leider unbekannt 22 Entwicklung bis zum Durchbruch in der medizinischen Praxis Bearbeiten Flemings Veroffentlichungen fanden zunachst bei Kollegen kaum Beachtung Erst im Zweiten Weltkrieg erzielte das Penicillin den Durchbruch Dabei spielte eine Rolle dass die Sulfonamide von denen ein Wirkstoff unter dem Handelsnamen Prontosil das erste praktisch eingesetzte Antibiotikum war in Deutschland hergestellt und von deutschen Firmen patentiert waren so dass sie fur die Kriegsgegner nach Kriegsausbruch nicht mehr in der gleichen Weise verfugbar waren Erst in der weiteren Forschung stellten sich die Vorzuge des Penicillin G gegenuber dieser Wirkstoffklasse heraus Die Deutschen setzten jedoch bis Kriegsende weiterhin auf Sulfonamide Im Jahre 1939 interessierten sich Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain fur das Penicillin Norman Heatley gelang es das Antibiotikum aus der Kulturflussigkeit in der man die Schimmelpilze zuchtete zu extrahieren und zu reinigen Am 24 August 1940 fand ein Tierversuch an 50 Ratten statt die mit einer todlichen Dosis Streptokokken infiziert wurden Die Halfte von ihnen erhielt Penicillin und nur eine aus dieser Gruppe starb Die Ratten der anderen Gruppe starben alle innerhalb weniger Stunden Dieses Tierexperiment stellte uberraschend die kraftvolle Wirkung des Penicillins heraus die bei diesem aggressiven Bakterienstamm nicht erwartet wurde Am 12 Februar 1941 wurde der erste Patient mit dem gewonnenen Penicillin behandelt Es handelte sich um den 43 jahrigen Londoner Polizisten Albert Alexander der sich beim Rosenschneiden verletzt und durch Infektion der Wunde eine Blutvergiftung erlitten hatte ihm wurde eine Dosis von 160 Milligramm injiziert Nach funf Tagen Behandlung war das Fieber verschwunden jedoch war der Penicillinvorrat aufgebraucht weshalb die Behandlung abgebrochen werden musste Der Patient starb am 15 Marz 1941 23 Dies liess retrospektiv vermuten dass das Penicillin hatte langer eingenommen werden mussen als die sichtbaren Beschwerden andauern Der erste Patient hatte nach heutigem Wissensstand funf bis zehn Tage behandelt werden mussen 23 Ein vorzeitiger Abbruch birgt immer das Risiko eines Krankheitsruckfalls auch heute oftmals nur behandelbar durch Einsatz alternativer Antibiotika Erst als Florey und Heatley in die USA flogen um dort fur Penicillin zu werben wurde das allgemeine Interesse geweckt besonders beim amerikanischen Militar Zunachst suchte man nach einem Pilzstamm der mehr Penicillin produziert Dazu sammelte die amerikanische Luftwaffe Bodenproben von moglichst vielen Flugplatzen weltweit Der ergiebigste Stamm Penicillium chrysogenum wurde jedoch auf einer verschimmelten Melone vor dem Forschungsinstitut entdeckt Industrielle Produktion Bearbeiten Historische Werbung fur Penicillin als Therapie der Geschlechtskrankheit Gonorrhoe Nachdem 1940 und 1941 der Oxforder Kreis um E B Chain und H W Florey ein Verfahren zur Produktion und Isolierung von Penicillin in Lancet veroffentlicht hatte wurden ab 1942 die ersten industriellen Produktionen gestartet allen voran durch Glaxo und ICI in England MSD Sharp amp Dohme MSD Pfizer amp Co und Squibb amp Sons in den USA sowie Schott Jena vorangetrieben durch Hans Knoll in Deutschland Im Jahre 1943 stellten Pharmafirmen in den USA knapp 1 5 Tonnen reines Penicillin her 1945 konnte die Produktion bereits auf uber 400 Tonnen gesteigert werden 23 Ab 1942 wurde auch bei den Farbwerken Hoechst an Penicillin geforscht die Produktion in kleinerem Massstab begann dort im Fruhjahr 1945 24 Die Forscher mussten sich dabei auf die knappen Veroffentlichungen Flemings stutzen Hoechst hatte auch nicht den ergiebigen Chrysogenum Stamm zur Verfugung Eine Probe dieses Stamms schickte erst 1950 der US Konzern MSD im Rahmen einer Zusammenarbeit nach Westdeutschland Parallel dazu forschte Robert Thren bei Madaus im sachsischen Radebeul an der Penicillinherstellung aus der in Zusammenarbeit mit dem Chemiker Alfred Kuhn die ostdeutsche Produktion im Arzneimittelwerk Dresden hervorging Als Stammhaus des Pharmazeutischen Kombinats GERMED wurde der Ostblock beliefert Im Jahre 1945 war die in den USA produzierte Penicillinmenge 20 mal grosser als die in Europa produzierte Menge 25 Gewohnlicher Mais in Wasser eingeweicht von den Amerikanern corn steep liquor genannt Maisquellwasser erwies sich als ideales Nahrmedium fur den Pilz Dabei wurde 1944 bei Pfizer das zunachst angewandte Oberflachenverfahren Emerskultur durch das Submersverfahren Flussigkultur im Ruhrkesselreaktor abgelost mit dem hohere Produktivitaten erreicht wurden Im Oktober 1944 wurden die ersten Injektionspraparate hergestellt 1943 boten 22 Firmen Penicillin an 26 Es blieb zunachst hauptsachlich verwundeten Soldaten vorbehalten denn die Produktionsmenge reichte noch nicht aus um auch alle zivilen Patienten damit zu behandeln Seit 1944 waren die USA jedoch in der Lage ihren gesamten zivilen und militarischen Bedarf an Penicillin zu decken Hingegen war in Europa nach dem Zweiten Weltkrieg die Nachfrage gross und die Penicillinproduktion reichte hier nicht fur alle Patienten Es entwickelten sich Schmuggel und Schwarzhandel mit Penicillin was auch Thema des Films Der dritte Mann ist In den Jahrzehnten nach dem Zweiten Weltkrieg entwickelte sich die Nederlandsche Gist en Spiritusfabrik NG amp SF spater Gist Brocades heute DSM zum weltgrossten Penicillinhersteller Heute produziert die DSM Penicilline im Rahmen von Joint Ventures in der Volksrepublik China wahrend die Sandoz GmbH in Kundl Osterreich heute den grossten Produktionsstandort fur Penicilline in der westlichen Welt betreibt Menschenversuche Bearbeiten Hauptartikel Syphilis Menschenversuche in GuatemalaLiteratur BearbeitenCharles R Cramer Uber Reinigung und Chemie der Penicilline Zurich 1949 DNB 570057728 Dissertation ETH Zurich 1949 106 Seiten Christof Goddemeier Alexander Fleming 1881 1955 Penicillin In Deutsches Arzteblatt Jahrgang 103 Nr 36 2006 S A2286 Peter Imming Wie macht der Pilz das Penicillin Aktuelle Forschung Trends bei b Lactam Antibiotika Biosynthese der Penicilline und Cephalosporine In Pharmazie in unserer Zeit Band 18 Nr 1 1989 S 20 24 doi 10 1002 pauz 19890180104 Christian Mahr Von Alkohol bis Zucker Zwolf Substanzen die die Welt veranderten DuMont Koln 2015 ISBN 978 3 8321 9549 6 Ingrid Pieroth Penicillinherstellung von den Anfangen bis zur Grossproduktion Heidelberger Schriften zur Pharmazie und Naturwissenschaftsgeschichte Band 9 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1992 ISBN 3 8047 1248 7 Dissertation Universitat Regensburg 1991 168 Seiten unter dem Titel Zur Geschichte der industriellen Penicillinherstellung von den Anfangen bis zum Aufbau der Grossproduktion Vladimir Pliska Penicillin und Suilfonamide im Kampf gegen Infektionen zwischen Begeisterung und Skepsis La penicilline et les sulfonamides dans la lutte contre les infections benediction ou malediction BioFokus Jahrgang 24 Nr 87 Verein Forschung fur Leben Zurich 2014 DNB 1049772873 deutsch und franzosisch Volltext PDF PDF kostenfrei 9 Seiten 1 6 MB Barbara I Tshisuaka Penizillin In Werner E Gerabek Bernhard D Haage Gundolf Keil Wolfgang Wegner Hrsg Enzyklopadie Medizingeschichte De Gruyter Berlin New York 2005 ISBN 3 11 015714 4 S 1120 Susanne Krejsa MacManus Penicillin aus Urin In Deutsche Apotheker Zeitung 160 Jahrgang Nr 21 21 Mai 2020 S 71 74Weblinks BearbeitenBiographie von Fleming englisch Nobelpreisrede von Fleming PDF 336 kB Einzelnachweise Bearbeiten 6 Aminopenicillansaure Universitat Hamburg Department Chemie Penicilline Memento vom 24 April 2015 im Internet Archive Bausteine u Stoffwechselprodukte Urban amp Fischer 2003 Roche Lexikon Medizin 5 Aufl Michael T Madigan John M Martinko Jack Parker Brock Mikrobiologie Deutsche Ubersetzung herausgegeben von Werner Goebel 1 Auflage Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg Berlin 2000 ISBN 3 8274 0566 1 S 440 441 C E Higgens R E Kastner Streptomyces clavuligerus sp nov a b Lactam Antibiotic Producer In International Journal of Systematic and Evolutionary Bacteriology Band 21 Nummer 4 Oktober 1971 S 326 331 doi 10 1099 00207713 21 4 326 H Cho T Uehara T G Bernhardt Beta lactam antibiotics induce a lethal malfunctioning of the bacterial cell wall synthesis machinery In Cell Band 159 Nummer 6 Dezember 2014 S 1300 1311 doi 10 1016 j cell 2014 11 017 PMID 25480295 a b Britta Kasten Ralf Reski b Lactam Antibiotics Inhibit Chloroplast Division in a Moss Physcomitrella patens but not in Tomato Lycopersicon esculentum In J Plant Physiol 1997 150 S 137 140 englisch freier Volltextzugriff Memento vom 4 Februar 2012 im Internet Archive PDF OAZ v 25 2 2021 S 3 Erica S Shenoy Eric Macy Theresa Rowe et al Evaluation and Management of Penicillin Allergy A Review https pubmed ncbi nlm nih gov 30644987 Epileptische Anfalle durch Antibiotika Memento vom 15 April 2018 im Internet Archive PDF Ernst Kern Echter und vermeintlicher Fortschritt in der Chirurgie In Wurzburger medizinhistorische Mitteilungen Band 9 1991 S 417 429 hier S 418 Dr Clodomiro Picado 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durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Normdaten Sachbegriff GND 4045094 6 OGND AKS LCCN sh85099402 NDL 00569084 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Penicilline amp oldid 214732870, wikipedia, wiki, deutsches

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