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Citratzyklus

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Acetyl-CoA-Katabolismus
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Der Citratzyklus (auch Zitratzyklus, Citronensäurezyklus, Tricarbonsäurezyklus, Krebs-Zyklus oder Szent-Györgyi-Krebs-Zyklus) ist ein Kreislauf biochemischer Reaktionen, der eine wichtige Rolle im Stoffwechsel (Metabolismus) aerober Zellen von Lebewesen spielt und hauptsächlich dem oxidativen Abbau organischer Stoffe zum Zweck der Energiegewinnung und der Bereitstellung von Zwischenprodukten für Biosynthesen dient. Das beim Abbau von Fetten, Zuckern, Alkohol und Aminosäuren als Zwischenprodukt entstehende Acetyl-CoA wird darin zu Kohlenstoffdioxid (CO2) und Wasser (H2O) abgebaut. Dabei werden sowohl für den Aufbau organischer Körperbestandteile des Lebewesens (Anabolismus) nutzbare Zwischenprodukte gebildet wie auch direkt und indirekt Energie in biochemisch verfügbarer Form (als Adenosintriphosphat ATP) zur Verfügung gestellt.

Der Citratzyklus läuft bei Eukaryoten in der Matrix der Mitochondrien, bei Prokaryoten im Zytoplasma ab. Eine umgekehrte Reaktionsfolge findet im sogenannten reduktiven Citratzyklus statt, der manchen Bakterien zur Kohlenstoffdioxid-Assimilation dient.

Inhaltsverzeichnis

Namensgeber ist das dabei entstehende Zwischenprodukt Citrat, das Anion der Citronensäure. Die Reaktionsfolge wird nach ihrem Entdecker Hans A. Krebs (1900–1981) auch als Krebs-Zyklus bezeichnet. Krebs erhielt – neben Fritz Albert Lipmann – 1953 den Nobelpreis für Medizin für die Klärung metabolischer Abbauwege.

1937 postulierte der Biochemiker Hans Adolf Krebs (in Zusammenarbeit mit William Arthur Johnson) als erster den Citratzyklus als Weg der Pyruvatoxidation. Krebs untersuchte den Einfluss verschiedener organischer Säuren auf den Sauerstoffverbrauch bei der Pyruvatoxidation mit Suspensionen von zerkleinertem Taubenbrustmuskel. Dieser Flugmuskel ist für die Untersuchung besonders gut geeignet, da er eine hohe oxidative Aktivität aufgrund einer sehr hohen Atmungsgeschwindigkeit aufweist. Krebs bestätigte die Beobachtung von unter anderem Albert Szent-Györgyi, dass C4-Dicarbonsäuren aus tierischen Geweben (Succinat, L-Malat, Fumarat und Oxalacetat) den Sauerstoffverbrauch von Muskeln stimulieren. Krebs bestätigte diese Beobachtung und fand, dass auch die Pyruvatoxidation einen solchen Effekt hervorruft. Diese wird durch C6-Tricarbonsäuren Citrat, cis-Aconitat und Isocitrat, sowie durch die C5-Verbindung α-Ketoglutarat stimuliert. Andere organische Säuren zeigten nicht den genannten Effekt. Dieser war jedoch äußerst beachtlich, denn sehr geringe Mengen führten bereits zu einer Oxidation einer vielfachen Menge an Pyruvat.

Die zweite wichtige Beobachtung von Krebs war, dass Malonat – eng verwandt mit Succinat und kompetitiver Inhibitor der Succinat-Dehydrogenase – die aerobe Verwertung von Pyruvat in Muskelsuspensionen hemmt und zwar unabhängig davon, welche der aktiven organischen Säuren zugesetzt wird. Dies zeigt, dass Succinat und Succinat-Dehydrogenase wesentliche Bestandteile der an der Pyruvatoxidation beteiligten Reaktion sein müssen.

Aus diesen grundlegenden Beobachtungen und weiteren Hinweisen schloss Krebs, dass die unten aufgeführten aktiven Tri- und Dicarbonsäuren in einer chemisch logischen Reihenfolge angeordnet sein könnten. Da die Inkubation von Pyruvat und Oxalacetat mit zerkleinertem Muskelgewebe eine Anreicherung von Citrat im Medium hervorrief, folgerte Krebs, dass diese Sequenz nicht linear, sondern zyklisch arbeitet – ihr Ende ist mit ihrem Anfang verknüpft. Er irrte sich nur bei der letzten fehlenden Reaktion. Es gilt nämlich nicht: Pyruvat + Oxalacetat → Citrat + CO2. Somit schlug Krebs vor, dass der von ihm als „Zitronensäurezyklus“ bezeichnete Weg den Hauptweg der Kohlenhydratoxidation im Muskel darstelle.

Schematische Darstellung der mit dem Citratzyklus assoziierten metabolischen Wege

In den Citratzyklus münden Abbauprodukte verschiedener Nährstoffe, die im Stoffwechsel abgebaut werden. Acetyl-CoA, an das Coenzym A gebundene Essigsäure, kann dabei als das zentrale Abbauprodukt verschiedener Nährstoffklassen bezeichnet werden. Aus Fettsäuren beispielsweise werden durch β-Oxidation direkt Acetyl-CoA-Moleküle gebildet. In der Glykolyse werden Kohlenhydrate zu Pyruvat (Brenztraubensäure) abgebaut, dieses wird dann durch den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex zu Acetat decarboxyliert und der Acetylrest wird an Coenzym A gebunden. Schließlich werden auch Proteine zu Aminosäuren hydrolysiert, die sich nach Desaminierung in ihre korrespondierenden α-Ketosäuren überführen lassen, beispielsweise α-Ketoglutarat aus L-Glutaminsäure oder Oxalacetat aus L-Aspartat. Diese Ketosäuren sind häufig Intermediate des Citratzyklus und fließen direkt darin ein.

Beim Abbau von Acetyl-CoA über den Citratzyklus wird Energie in Form von GTP gewonnen, darüber hinaus auch die Reduktionsmittel (NADH, FADH2). Bei diesen Vorgängen wird der Acetylrest des Acetyl-CoA schrittweise zu Kohlenstoffdioxid und Wasser abgebaut. Die im Citratzyklus gewonnenen, an Coenzyme (NAD+ und FAD) gebundenen Elektronen werden der Atmungskette zugeführt und auf den terminalen Elektronenakzeptor Sauerstoff (O2) übertragen. Die dabei frei werdende Energie wird genutzt, um ATP zu bilden.

Der Citratzyklus dient außerdem als Lieferant verschiedener Vorläufermoleküle für den Anabolismus. Beispielsweise können α-Ketosäuren dem Zyklus entnommen werden, um daraus Aminosäuren oder andere Stoffe zu bilden. Auch Oxalacetat kann wieder in die Gluconeogenese eingespeist werden.

Vereinfachte Darstellung des Citratzyklus. In dessen Folge entstehen Reduktionsäquivalente (blau), GTP (rot) und Kohlenstoffdioxid (grün). Die Anzahl an Kohlenstoffatomen der jeweiligen Intermediate ist angegeben.

Der Citratzyklus läuft bei Eukaryoten in den Mitochondrien, bei Prokaryoten im Cytoplasma oder gegebenenfalls in Mitochondrienäquivalenten ab. Er ist ein amphiboler Stoffwechselprozess, d. h., er kann sowohl anabolen als auch katabolen Stoffwechselwegen dienen. Der Citratzyklus ist Teil oxidativer Abbauprozesse und geht bei aeroben Organismen der Atmungskette voraus.

Der Citratzyklus kann als der dritte von vier Schritten im Kohlenhydratkatabolismus betrachtet werden. Er findet nach der Glykolyse und der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA, jedoch vor der Endoxidation in der Atmungskette statt.

Für den Citratzyklus lässt sich folgende Nettobilanz aufstellen:

CH 3 CO S CoA + 3 NAD + + FAD + GDP + Pi + 2 H 2 O {\displaystyle {\ce {CH_3CO-S-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O ->}}}
2 CO 2 + 3 NADH + 3 H + + FADH 2 + GTP + CoA SH {\displaystyle {\ce {2CO2 + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + CoA-SH}}}

Acetyl-CoA, an Coenzym A gebundene Essigsäure, auch als „aktivierte“ Essigsäure bezeichnet, wird durch den Citratzyklus zu Kohlenstoffdioxid (CO2), Wasserstoff (dieser gebunden an die Wasserstoff-/Elektronenüberträger NADH und FADH2) und Coenzym A abgebaut. Dabei wird Guanosindiphosphat (GDP) zu Guanosintriphosphat (GTP) phosphoryliert.

In der Atmungskette werden die an NADH und FADH2 gebundenen Elektronen (je Acetyl-CoA 8 Reduktionsäquivalente) auf Sauerstoff als terminalen Elektronenakzeptor übertragen. Die bei der Wanderung der Elektronen durch die Atmungskette von Proteinkomplex zu Proteinkomplex und schließlich auf Sauerstoff frei werdende Energie wird nutzbar gemacht, indem Protonen vom Inneren des Mitochondriums (Matrix) in den Intermembranraum transportiert werden und so durch den Protonengradienten eine Potentialdifferenz, ein chemiosmotisches Potenzial ΔP gebildet wird. Angetrieben durch dieses Potential phosphoryliert schließlich die ATP-Synthase ADP zu ATP. Anaerobe Organismen können den Citratzyklus nicht vollständig ablaufen lassen, er ist bei ihnen unterbrochen. Das liegt daran, dass ihnen der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex für die Umsetzung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA fehlt oder dieser reprimiert wird.

Beim Abbau von 2 Pyruvat über Acetyl-CoA und den Citratzyklus sowie der Oxidation des dabei abgespaltenen Wasserstoffs (20 Reduktionsäquivalente) in der Atmungskette wird mit 25 ATP wesentlich mehr Energie zur Verfügung gestellt als in der Glykolyse von Glucose bis 2 Pyruvat, in der nur 2 ATP gebildet werden.

Der Reaktionsablauf des Citratzyklus; blaue Pfeile symbolisieren anaplerotische, rote Pfeile cataplerotische Stoffwechselwege, die eng mit dem Citratzyklus verbunden sind.

Der Reaktionsablauf ist in der Abbildung oben skizziert. Ausgangspunkt des Citratzyklus ist eine durch die Citrat-Synthase katalysierte Addition von Acetyl-CoA an Oxalacetat und anschließende Hydrolyse zum Citrat (1). Citrat wird bei Bedarf aus dem Zyklus abgezogen und der Cholesterolbiosynthese bzw. der Fettsäuresynthese zugeführt. Diese im Cytosol stattfindenden Prozesse benötigen Acetyl-CoA, welches – im Gegensatz zum Citrat – nicht vermag, die Mitochondrienmembran zu passieren, jedoch aus Citrat synthetisiert werden kann (Citrat-Shuttle). Acetyl-CoA für den Citratzyklus kann aus verschiedenen Quellen stammen, beispielsweise aus der β-Oxidation von Fettsäuren.

Die anschließende Isomerisierung 2a-b des Citrats durch die Aconitase liefert Isocitrat. Die Bedeutung dieses Schrittes liegt in der Umwandlung eines schwer zu oxidierenden tertiären Alkohols (Citrat) in einen leicht zu oxidierenden sekundären Alkohol (Isocitrat).

Isocitrat wird durch die Isocitrat-Dehydrogenase in den Schritten 3a-b oxidiert und decarboxyliert. Neben dem ersten Reduktionsäquivalent NADH entsteht hierbei α-Ketoglutarat (anderer Name: 2-Oxoglutarat), ein auch für den Aminosäurenmetabolismus wichtiges Zwischenprodukt (cataplerotischer Stoffwechselpfad: reduktive Transaminierung zum L-Glutamat ⇒ Aminosäurebiosynthese; anaplerotischer Stoffwechselpfad: Desaminierung des Glutamats ⇒ Aminosäureoxidation).

Die folgende Reaktion 4, die über eine oxidative Decarboxylierung neben NADH ein zweites Molekül CO2 liefert, wird vom α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex katalysiert, der funktionell und strukturell dem Pyruvatdehydrogenase-Komplex ähnelt. Experimente mit isotopenmarkierten Substraten zeigen, dass das dabei freigesetzte CO2 nicht dem Kohlenstoff der Carbonylgruppe des Acetyl-CoAs zuordenbar ist, sondern wie dasjenige aus Schritt 3b dem Oxalacetat entstammt.

Das nun entstehende Succinyl-CoA ist ein weiteres Schlüsselprodukt des Citratzyklus (cataplerotischer Stoffwechselpfad: Porphyrin-Biosynthese; anaplerotische Stoffwechselpfade: Abbau der Aminosäuren L-Valin, L-Isoleucin und L-Methionin, Oxidation ungeradzahliger Fettsäuren, siehe auch Fettsäureoxidation).

Die vermittels der Succinyl-CoA-Synthetasen katalysierte Hydrolyse 5 des energiereichen Thioesters Succinyl-CoA zum Succinat liefert das einzige Energieäquivalent des Citratzyklus in Form von GTP. Durch eine Nukleosiddiphosphat-Kinase kann dabei GTP in ATP überführt werden.

Succinat ist im Schritt 6 das Substrat der Succinat-Dehydrogenase, welche durch Oxidation ein drittes Reduktionsäquivalent in Form des FADH2 liefert sowie Fumarat, welches auch durch einen anaplerotischen Stoffwechselpfad über den Abbau der Aminosäuren L-Asparaginsäure, L-Phenylalanin und L-Tyrosin in den Citratzyklus eingespeist wird.

Die Fumarase katalysiert die stereospezifische Addition von Wasser an die Doppelbindung des Fumarats im Schritt 7, so dass L-Malat entsteht. Im Schritt 8 wird durch die Malatdehydrogenase unter Gewinnung von NADH das L-Malat zum Substrat des ersten Schrittes, Oxalacetat, umgesetzt. Damit wird der Kreislauf geschlossen. An das Oxalacetat sind wiederum weitere Stoffwechselpfade angebunden (cataplerotisch: reduktive Transaminierung zum Aspartat ⇒ Aminosäurebiosynthese; anaplerotisch: Desaminierung des Aspartats ⇒ Aminosäureoxidation).

Teilschritte des Citrat-Zyklus
Substrat Reaktionspartner/
Coenzyme
Enzym Reaktionstyp Inhibitoren Aktivatoren Produkte/
Coenzyme
1 Oxalacetat Acetyl-CoA, Wasser Citrat-Synthase Kondensation Citrat, NADH, Succinyl-CoA, ATP Citrat
2a Citrat Aconitase Dehydratisierung cis-Aconitat, Wasser
2b cis-Aconitat Wasser Hydratisierung Isocitrat
3a Isocitrat NAD+ Isocitrat-Dehydrogenase Oxidation NADH, ATP Ca2+, ADP Oxalsuccinat, NADH
3b Oxalsuccinat H+ Decarboxylierung α-Ketoglutarat, CO2
4 α-Ketoglutarat NAD+, CoA-SH α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex Oxidative Decarboxylierung NADH, Succinyl-CoA Ca2+ Succinyl-CoA, NADH, CO2
5 Succinyl-CoA GDP, Phosphat Succinyl-CoA-Synthetase Phosphat-Transfer Succinat, GTP, CoA-SH
6 Succinat FAD Succinat-Dehydrogenase Oxidation Malonat Mg2+ Fumarat, FADH2
7 Fumarat Wasser Fumarase Hydratisierung L-Malat
8 L-Malat NAD+ Malatdehydrogenase Oxidation Oxalacetat, NADH
Nicht zum Citratzyklus gehörig:
A Pyruvat NAD+, CoA-SH Pyruvatdehydrogenase-Komplex Oxidative Decarboxylierung NADH, Acetyl-CoA Ca2+ Acetyl-CoA
B Pyruvat ATP, H+, CO2 Pyruvatcarboxylase Carboxylierung Acetyl-CoA Oxalacetat, ADP, Phosphat

Der Citratzyklus als zentraler Drehpunkt des aeroben Metabolismus unterliegt starken regulatorischen Einflüssen. Neben der Produktinhibition („negative Rückkopplung“, kompetitive Hemmung) und Inhibition durch andere Zwischenverbindungen spielen als Effektoren insbesondere NAD+/NADH, ADP/ATP und Ca2+ eine große Rolle. Regulatorischer Kontrolle unterliegen dabei insbesondere die Teilschritte großer Exergonie: die Citrat-Synthese 1 (ΔGo = −38 kJ/mol), die Ketoglutarat-Bildung 3 (ΔGo = −7 kJ/mol) und die Bildung des Succinyl-CoA 4 (ΔGo = −37 kJ/mol).

Die oben genannten exergonen Teilschritte werden durch hohe NADH-Pegel inhibiert: gerät z. B. infolge Sauerstoffmangels die Atmungskette ins Stocken, wird also weniger NADH verbraucht und steigt damit dessen Konzentration, so kann auch der Citratzyklus zum Erliegen kommen.

Wird andererseits wenig Energie benötigt (z. B. Muskel im Ruhezustand), so steigt die ATP-Konzentration bei sinkender ADP-Konzentration. Während ADP ein allosterischer Aktivator der Isocitrat-Dehydrogenase ist, inhibiert ATP deren Wirkung: Der Zyklus wird gebremst.

Weitere Effektoren des Citratzyklus sind der Tabelle zu entnehmen.

Fluoracetat ist toxisch, da es den Citratzyklus blockieren kann. Fluoracetat (1) wird zunächst durch eine Acetyl-CoA-Synthetase (A, EC 6.2.1.1) zu Fluoroacetyl-CoA (2) metabolisiert. Fluoroacetyl-CoA wird, wie dessen Analogon Acetyl-CoA, durch die Citratsynthase (B) katalysiert, mit Oxalacetat kondensiert. Das Produkt, (2R, 3S)-Fluorocitrat (3), kann aber von der Aconitase nicht verarbeitet werden und blockiert diese, wodurch der Citratzyklus an dieser Stelle abbricht. Damit ist die Zelle von der Energiezufuhr abgeschnitten und stirbt (Letale Synthese).

Metabolisierung von Fluoracetat (1) zu Fluorcitrat (3), ein effektiver Hemmstoff des Citratzyklus. Für Einzelheiten bitte Text beachten.

Auch beim Menschen werden Zucker über die Glykolyse, die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat und den Citratzyklus unter Bildung der Energieträger NADH+H+, FADH2, GTP und ATP zu CO2 und H2O abgebaut. Die Energie der gebildeten Energieträger (außer ATP) wird über die Atmungskette an ADP übertragen, das dann mithilfe eines Phosphatrestes zu weiterem ATP aufgebaut werden kann. Hierbei setzt NADH+H+ in etwa die Energie frei, die zur Bildung von 3 ATP genutzt werden kann, FADH2 setzt in etwa die Energie frei, die zur Bildung von 2 ATP benötigt wird, GTP liefert Energie zum Aufbau eines ATP-Moleküles aus ADP und Phosphat.

Bei erhöhter Leistungsabforderung wird aufgrund fehlenden Sauerstoffes, ohne den die Atmungskette nicht ablaufen kann, ein wachsender Prozentsatz des in der Glykolyse gewonnenen Pyruvats nicht mehr aerob zu Acetyl-CoA umgesetzt, sondern anaerob unter Verbrauch eines NADH+H+ je Pyruvat-Molekül zu L-Lactat, dem Anion der Milchsäure. Dass NADH+H+ verbraucht wird, scheint unverständlich, da der Körper in dieser Situation eigentlich Energie benötigt. Bei genauerer Betrachtung ist dieser Schritt aber notwendig und energiebringend, denn NADH+H+ kann von der Atmungskette ohnehin nicht zu ATP verwertet werden (Sauerstoffmangel). Wohl können aber in der Glykolyse 2 ATP, die direkt von den Muskeln ohne die Atmungskette verwertet werden können, gebildet werden, indem 1 Molekül Glucose zu 2 Molekülen Pyruvat abgebaut wird. Hierbei entstehen auch 2 Moleküle NADH+H+, sodass im Endeffekt ein Energiegewinn von 2 ATP entsteht. Damit die Pyruvat-Bildung jedoch stetig ablaufen kann, muss gesichert sein, dass Pyruvat dem System immer wieder entnommen wird (damit keine zu hohe Konzentration entsteht), was über die Decarboxylierung und den Citratzyklus normalerweise geschehen würde. Da dies durch fehlenden Sauerstoff wie erwähnt nicht möglich ist, wird Pyruvat zu Lactat abgebaut. So kann die Glykolyse weiterlaufen und immerhin 2 ATP gebildet werden:

Stoffwechselvorgang Energiebilanz
Umbau von 2 Pyruvat zu 2 Lactat −6 ATP (2 NADH+H+)
Abbau von 1 Glucose zu 2 Pyruvat +8 ATP (2 NADH+H+ und 2 ATP)
Bilanz je Glucose-Molekül +2 ATP

Milchsäure muss ab einer bestimmten Konzentration abgebaut werden, weil sie durch pH-Wert-Absenkung leistungshemmend wirkt. Dabei gibt die Muskulatur Lactat an das Blut ab, welches zur Leber transportiert wird. Anschließend wird Lactat in der Leber zu Glucose durch den Prozess der Gluconeogenese umgesetzt. Hierbei wird mehr Energie benötigt, als im Muskel aufgenommen wurde. Der Prozess des Umbaus von Pyruvat zu Lactat ist also nur regional auf den Muskel betrachtet energetisch kurzfristig günstig. Für den Organismus insgesamt bedeutet er allerdings langfristig Energieverluste (siehe auch Cori-Zyklus). Dies zeigt, dass der Körper in Extremsituationen – hier hohe Leistungsanforderung – dazu bereit sein kann, langfristig Energie einzubüßen, um kurzfristig die benötigte Leistung aufzubringen.

Die in der Leber gebildete Glucose kann dann wieder durch das Blut von den Muskelzellen aufgenommen werden. Dieser Kreislauf wird auch als Cori-Zyklus bezeichnet. Die Fähigkeit, eine hohe Leistung trotz hohen Lactatspiegels aufrechtzuerhalten, wird in der physiologisch begründeten Trainingslehre als Lactattoleranz bezeichnet.

siehe auch: Glykolyse, Milchsäuregärung

Veränderte Citratzyklus-Stoffwechselwege, in denen ein Teilschritt fehlt, sind bei Bakterien der Normalfall (13 von 17 untersuchten). Der fehlende Schritt kann durch andere Reaktionsschritte ersetzt sein oder auch nicht. Tatsächlich sind nur von zwei Bakterienarten Enzyme mit Ketoglutarat-Dehydrogenase-Aktivität (KDH) bekannt: Bacillus japonicum und Escherichia coli. Das Bakterium Escherichia coli fährt unter aeroben Bedingungen den kompletten Citratzyklus wie beschrieben. Unter anaeroben Bedingungen ist es in der Lage, die KDH zu desaktivieren. Die Stoffwechselwege, die vorher einen Kreis bildeten, sind nun baumstrukturartig verbunden. M. tuberculosis hingegen kann zwischen zwei verschiedenen Citratzyklen umschalten, die beide vom eukaryotischen Weg verschieden sind.

Archaeen, aber auch manche Bakterien, wie Helicobacter pylori, das unter microaerophilen Bedingungen wächst, katalysieren die Umwandlung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA mittels einer oxidationsempfindlichen 2-Ketoglutarat:Ferredoxin-Oxidoreduktase (OGOR, EC 1.2.7.3). Im Gegensatz zur OGDC enthält diese Eisen-Schwefel-Cluster; es fehlen das Flavin und das Liponsäureamid. Anstatt NADH wird Ferredoxin als Reduktionsäquivalent genutzt. Auch Mycobacterium tuberculosis enthält ein CoA-abhängiges Enzym, das dagegen auch unter aeroben Bedingungen stabil ist.

Bei verschiedenen Mycobakterien (darunter auch Mycobacterium tuberculosis) ist die E1-Untereinheit der Ketoglutarat-Dehydrogenase durch eine Ketoglutarat-Decarboxylase ersetzt, die unabhängig von Coenzym A zunächst Succinat-Semialdehyd produziert, welches von einer NADP+-abhängigen Succinat-Semialdehyd-Dehydrogenase zu Succinat dehydriert wird.

In manchen Bakterien wird zur Kohlenstoffdioxid-Assimilation der Citratzyklus in umgekehrter Reihenfolge betrieben (reduktiver Citratzyklus). Hierbei werden unter ATP-Verbrauch und Einsatz von Reduktionsmitteln drei energetisch ungünstig verlaufende Schritte des oxidativen Citratzyklus umgangen: Die Citrat-Synthase wird durch eine ATP-Citrat-Lyase ersetzt, die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase durch eine α-Ketoglutarat-Synthase und die Succinat-Dehydrogenase durch eine Fumarat-Reduktase.

2018 haben Forschergruppen in zwei thermophilen, schwefelreduzierenden, anaeroben Bakterien (Desulfurella acetivorans und Thermosulfidibacter takaii) entdeckt, dass diese eine umgekehrte Reihenfolge des Citratzyklus nutzen, jedoch kein Gen für die im reduktiven Citratzyklus notwendige ATP-abhängige Citrat-Lyase kodieren. Dieser Stoffwechselweg wurde zur Unterscheidung des reduktiven Citratzyklus („rTCA“) als revertierter bzw. umgekehrter oxidativer Citratzyklus („roTCA“) bezeichnet. Den Bakterien gelingt die Umkehrung des Bildung von Citrat, indem die Nachfolgemetabolite Malat und Acetyl-CoA effizient weiterverstoffwechselt werden; dadurch ist auch die Konzentration an Oxalacetat äußerst gering, so dass das Gleichgewicht der Citratspaltung auf Seiten von Oxalacetat verschoben wird. Durch Einsparung eines Moleküls ATP wird im roTCA insgesamt nur ein Molekül ATP benötigt, um zwei Moleküle CO2 zu fixieren. Dies entspricht dem Energiebedarf des reduktiven Acetyl-CoA-Wegs.

  • Reginald Garrett, Charles M. Grisham: Biochemistry. International Student Edition. 4. Aufl. Cengage Learning Service, Australia 2009, ISBN 0-495-11464-2, S. 563ff.
  • Geoffrey Zubay: Biochemie. 4. Auflage. Mcgraw-Hill International, London 1999, ISBN 3-89028-701-8.
  • Donald Voet, Judith G. Voet: Biochemie. Wiley-VCH, Weinheim 1994, ISBN 3-527-29249-7.
  • Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemie. 6. Auflage. Spektrum, Heidelberg 2007, ISBN 3-8274-1800-3.
  • H. Robert Horton, Laurence A. Moran, K. Gray Scrimgeour, Marc D. Perry, J. David Rawn, Carsten Biele (Übers.): Biochemie. 4. Auflage. Pearson Studium, München 2008, ISBN 3-8273-7312-3.
  • David L. Nelson, Michael M. Cox, Albert L. Lehninger (Begr.): Lehninger Biochemie. 4. Auflage. Springer, Berlin 2009, ISBN 3-540-68637-1.
Commons: Citratzyklus – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
  1. Nobelpreis für Medizin 1953.
  2. H. A. Krebs und W. A. Johnson: The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues. In: Enzymologia. Band 4, 1937, S. 148–156 (Nachdruck: H. A. Krebs, W. A. Johnson: The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues. In: FEBS letters. 117 Suppl, 25. August 1980,S.K1–10, PMID 6998725.)
  3. Albert L. Lehninger, David L. Nelson, Michael M. Cox: Lehninger Biochemie. 3. Auflage. Springer, Berlin 2009, ISBN 3-540-41813-X, S. 626.
  4. Hans Günther Schlegel, Georg Fuchs (Hrsg.): Allgemeine Mikrobiologie. 8. Auflage. Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 3-13-444608-1, S. 326.
  5. Reginald Garrett, Charles M. Grisham: Biochemistry. International Student Edition. 4. Aufl. Cengage Learning Services, Australia 2009, ISBN 0-495-11464-2, S. 573.
  6. Marc W. van der Kamp, John D. McGeagh, Adrian J. Mulholland: “Lethal Synthesis” of Fluorocitrate by Citrate Synthase Explained through QM/MM Modeling. In: Angewandte Chemie International Edition.Band50,Nr.44, 24. Oktober 2011, ISSN 1521-3773,S.10349–10351, doi:10.1002/anie.201103260.
  7. S. J. Cordwell: Microbial genomes and “missing” enzymes: redefining biochemical pathways. In: Archives of Microbiology.Band172,Nr.5, 1. Oktober 1999,S.269–279, doi:10.1007/s002030050780, PMID 10550468.
  8. X. Mai, M. W. Adams: Characterization of a fourth type of 2-keto acid-oxidizing enzyme from a hyperthermophilic archaeon: 2-ketoglutarate ferredoxin oxidoreductase from Thermococcus litoralis. In: Journal of Bacteriology.Band178,Nr.20, Oktober 1996,S.5890–5896, PMID 8830683, PMC 178443 (freier Volltext).
  9. S. M. Pitson, G. L. Mendz, S. Srinivasan, S. L. Hazell: The tricarboxylic acid cycle of Helicobacter pylori. In: European Journal of Biochemistry / FEBS.Band260,Nr.1, Februar 1999,S.258–267, PMID 10091606.
  10. Anthony D. Baughn, Scott J. Garforth, Catherine Vilchèze, William R. Jacobs: An anaerobic-type alpha-ketoglutarate ferredoxin oxidoreductase completes the oxidative tricarboxylic acid cycle of Mycobacterium tuberculosis. In: PLoS pathogens.Band5,Nr.11, November 2009,S.e1000662, doi:10.1371/journal.ppat.1000662, PMID 19936047.
  11. Jing Tian, Ruslana Bryk, Manabu Itoh, Makoto Suematsu, Carl Nathan: Variant tricarboxylic acid cycle in Mycobacterium tuberculosis: identification of alpha-ketoglutarate decarboxylase. In: Proceedings of the National Academy of Sciences.Band102,Nr.30, 26. Juli 2005,S.10670–10675, doi:10.1073/pnas.0501605102, PMID 16027371.
  12. Achim Mall et al.: Reversibility of citrate synthase allows autotrophic growth of a thermophilic bacterium. In: Science (New York, N.Y.).Band359,Nr.6375, 2. Februar 2018,S.563–567, doi:10.1126/science.aao2410, PMID 29420287.
  13. Takuro Nunoura et al.: A primordial and reversible TCA cycle in a facultatively chemolithoautotrophic thermophile. In: Science (New York, N.Y.).Band359,Nr.6375, 2. Februar 2018,S.559–563, doi:10.1126/science.aao3407, PMID 29420286.
  14. Stephen W. Ragsdale: Stealth reactions driving carbon fixation. In: Science (New York, N.Y.).Band359,Nr.6375, 2. Februar 2018,S.517–518, doi:10.1126/science.aar6329, PMID 29420277.
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Citratzyklus
citratzyklus, kreislauf, biochemischer, reaktionen, sprache, beobachten, bearbeiten, weitergeleitet, citrat, zyklus, übergeordnetacetyl, katabolismusgene, ontologyquickgo, auch, zitratzyklus, citronensäurezyklus, tricarbonsäurezyklus, krebs, zyklus, oder, szen. Citratzyklus Kreislauf biochemischer Reaktionen Sprache Beobachten Bearbeiten Weitergeleitet von Citrat Zyklus UbergeordnetAcetyl CoA KatabolismusGene OntologyQuickGO Der Citratzyklus auch Zitratzyklus Citronensaurezyklus Tricarbonsaurezyklus Krebs Zyklus oder Szent Gyorgyi Krebs Zyklus ist ein Kreislauf biochemischer Reaktionen der eine wichtige Rolle im Stoffwechsel Metabolismus aerober Zellen von Lebewesen spielt und hauptsachlich dem oxidativen Abbau organischer Stoffe zum Zweck der Energiegewinnung und der Bereitstellung von Zwischenprodukten fur Biosynthesen dient Das beim Abbau von Fetten Zuckern Alkohol und Aminosauren als Zwischenprodukt entstehende Acetyl CoA wird darin zu Kohlenstoffdioxid CO2 und Wasser H2O abgebaut Dabei werden sowohl fur den Aufbau organischer Korperbestandteile des Lebewesens Anabolismus nutzbare Zwischenprodukte gebildet wie auch direkt und indirekt Energie in biochemisch verfugbarer Form als Adenosintriphosphat ATP zur Verfugung gestellt Der Citratzyklus lauft bei Eukaryoten in der Matrix der Mitochondrien bei Prokaryoten im Zytoplasma ab Eine umgekehrte Reaktionsfolge findet im sogenannten reduktiven Citratzyklus statt der manchen Bakterien zur Kohlenstoffdioxid Assimilation dient Inhaltsverzeichnis 1 Etymologie 2 Entdeckung 3 Rolle im Stoffwechsel 4 Ablauf 5 Teilreaktionen 6 Regulation 7 Hemmstoffe 8 Citratzyklus beim Menschen 9 Varianten 10 Umkehrung 11 Siehe auch 12 Literatur 13 Weblinks 14 EinzelnachweiseEtymologie BearbeitenNamensgeber ist das dabei entstehende Zwischenprodukt Citrat das Anion der Citronensaure Die Reaktionsfolge wird nach ihrem Entdecker Hans A Krebs 1900 1981 auch als Krebs Zyklus bezeichnet Krebs erhielt neben Fritz Albert Lipmann 1953 den Nobelpreis fur Medizin fur die Klarung metabolischer Abbauwege 1 Entdeckung Bearbeiten1937 postulierte der Biochemiker Hans Adolf Krebs in Zusammenarbeit mit William Arthur Johnson als erster den Citratzyklus als Weg der Pyruvatoxidation 2 Krebs untersuchte den Einfluss verschiedener organischer Sauren auf den Sauerstoffverbrauch bei der Pyruvatoxidation mit Suspensionen von zerkleinertem Taubenbrustmuskel Dieser Flugmuskel ist fur die Untersuchung besonders gut geeignet da er eine hohe oxidative Aktivitat aufgrund einer sehr hohen Atmungsgeschwindigkeit aufweist Krebs bestatigte die Beobachtung von unter anderem Albert Szent Gyorgyi dass C4 Dicarbonsauren aus tierischen Geweben Succinat L Malat Fumarat und Oxalacetat den Sauerstoffverbrauch von Muskeln stimulieren Krebs bestatigte diese Beobachtung und fand dass auch die Pyruvatoxidation einen solchen Effekt hervorruft Diese wird durch C6 Tricarbonsauren Citrat cis Aconitat und Isocitrat sowie durch die C5 Verbindung a Ketoglutarat stimuliert Andere organische Sauren zeigten nicht den genannten Effekt Dieser war jedoch ausserst beachtlich denn sehr geringe Mengen fuhrten bereits zu einer Oxidation einer vielfachen Menge an Pyruvat Die zweite wichtige Beobachtung von Krebs war dass Malonat eng verwandt mit Succinat und kompetitiver Inhibitor der Succinat Dehydrogenase die aerobe Verwertung von Pyruvat in Muskelsuspensionen hemmt und zwar unabhangig davon welche der aktiven organischen Sauren zugesetzt wird Dies zeigt dass Succinat und Succinat Dehydrogenase wesentliche Bestandteile der an der Pyruvatoxidation beteiligten Reaktion sein mussen Aus diesen grundlegenden Beobachtungen und weiteren Hinweisen schloss Krebs dass die unten aufgefuhrten aktiven Tri und Dicarbonsauren in einer chemisch logischen Reihenfolge angeordnet sein konnten Da die Inkubation von Pyruvat und Oxalacetat mit zerkleinertem Muskelgewebe eine Anreicherung von Citrat im Medium hervorrief folgerte Krebs dass diese Sequenz nicht linear sondern zyklisch arbeitet ihr Ende ist mit ihrem Anfang verknupft Er irrte sich nur bei der letzten fehlenden Reaktion Es gilt namlich nicht Pyruvat Oxalacetat Citrat CO2 Somit schlug Krebs vor dass der von ihm als Zitronensaurezyklus bezeichnete Weg den Hauptweg der Kohlenhydratoxidation im Muskel darstelle Rolle im Stoffwechsel Bearbeiten Schematische Darstellung der mit dem Citratzyklus assoziierten metabolischen Wege In den Citratzyklus munden Abbauprodukte verschiedener Nahrstoffe die im Stoffwechsel abgebaut werden Acetyl CoA an das Coenzym A gebundene Essigsaure kann dabei als das zentrale Abbauprodukt verschiedener Nahrstoffklassen bezeichnet werden Aus Fettsauren beispielsweise werden durch b Oxidation direkt Acetyl CoA Molekule gebildet In der Glykolyse werden Kohlenhydrate zu Pyruvat Brenztraubensaure abgebaut dieses wird dann durch den Pyruvat Dehydrogenase Komplex zu Acetat decarboxyliert und der Acetylrest wird an Coenzym A gebunden Schliesslich werden auch Proteine zu Aminosauren hydrolysiert die sich nach Desaminierung in ihre korrespondierenden a Ketosauren uberfuhren lassen beispielsweise a Ketoglutarat aus L Glutaminsaure oder Oxalacetat aus L Aspartat Diese Ketosauren sind haufig Intermediate des Citratzyklus und fliessen direkt darin ein Beim Abbau von Acetyl CoA uber den Citratzyklus wird Energie in Form von GTP gewonnen daruber hinaus auch die Reduktionsmittel NADH FADH2 Bei diesen Vorgangen wird der Acetylrest des Acetyl CoA schrittweise zu Kohlenstoffdioxid und Wasser abgebaut Die im Citratzyklus gewonnenen an Coenzyme NAD und FAD gebundenen Elektronen werden der Atmungskette zugefuhrt und auf den terminalen Elektronenakzeptor Sauerstoff O2 ubertragen Die dabei frei werdende Energie wird genutzt um ATP zu bilden Der Citratzyklus dient ausserdem als Lieferant verschiedener Vorlaufermolekule fur den Anabolismus Beispielsweise konnen a Ketosauren dem Zyklus entnommen werden um daraus Aminosauren oder andere Stoffe zu bilden Auch Oxalacetat kann wieder in die Gluconeogenese eingespeist werden Ablauf Bearbeiten Vereinfachte Darstellung des Citratzyklus In dessen Folge entstehen Reduktionsaquivalente blau GTP rot und Kohlenstoffdioxid grun Die Anzahl an Kohlenstoffatomen der jeweiligen Intermediate ist angegeben Der Citratzyklus lauft bei Eukaryoten in den Mitochondrien bei Prokaryoten im Cytoplasma oder gegebenenfalls in Mitochondrienaquivalenten ab Er ist ein amphiboler Stoffwechselprozess d h er kann sowohl anabolen als auch katabolen Stoffwechselwegen dienen Der Citratzyklus ist Teil oxidativer Abbauprozesse und geht bei aeroben Organismen der Atmungskette voraus Der Citratzyklus kann als der dritte von vier Schritten im Kohlenhydratkatabolismus betrachtet werden Er findet nach der Glykolyse und der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl CoA jedoch vor der Endoxidation in der Atmungskette statt Fur den Citratzyklus lasst sich folgende Nettobilanz aufstellen CH 3 CO S CoA 3 NAD FAD GDP Pi 2 H 2 O displaystyle ce CH 3CO S CoA 3NAD FAD GDP Pi 2H2O gt 2 CO 2 3 NADH 3 H FADH 2 GTP CoA SH displaystyle ce 2CO2 3NADH 3H FADH2 GTP CoA SH Acetyl CoA an Coenzym A gebundene Essigsaure auch als aktivierte Essigsaure bezeichnet wird durch den Citratzyklus zu Kohlenstoffdioxid CO2 Wasserstoff dieser gebunden an die Wasserstoff Elektronenubertrager NADH und FADH2 und Coenzym A abgebaut Dabei wird Guanosindiphosphat GDP zu Guanosintriphosphat GTP phosphoryliert In der Atmungskette werden die an NADH und FADH2 gebundenen Elektronen je Acetyl CoA 8 Reduktionsaquivalente auf Sauerstoff als terminalen Elektronenakzeptor ubertragen Die bei der Wanderung der Elektronen durch die Atmungskette von Proteinkomplex zu Proteinkomplex und schliesslich auf Sauerstoff frei werdende Energie wird nutzbar gemacht indem Protonen vom Inneren des Mitochondriums Matrix in den Intermembranraum transportiert werden und so durch den Protonengradienten eine Potentialdifferenz ein chemiosmotisches Potenzial DP gebildet wird Angetrieben durch dieses Potential phosphoryliert schliesslich die ATP Synthase ADP zu ATP Anaerobe Organismen konnen den Citratzyklus nicht vollstandig ablaufen lassen er ist bei ihnen unterbrochen Das liegt daran dass ihnen der a Ketoglutarat Dehydrogenase Komplex fur die Umsetzung von a Ketoglutarat zu Succinyl CoA fehlt oder dieser reprimiert wird 3 4 Beim Abbau von 2 Pyruvat uber Acetyl CoA und den Citratzyklus sowie der Oxidation des dabei abgespaltenen Wasserstoffs 20 Reduktionsaquivalente in der Atmungskette wird mit 25 ATP wesentlich mehr Energie zur Verfugung gestellt als in der Glykolyse von Glucose bis 2 Pyruvat in der nur 2 ATP gebildet werden Teilreaktionen Bearbeiten Der Reaktionsablauf des Citratzyklus blaue Pfeile symbolisieren anaplerotische rote Pfeile cataplerotische Stoffwechselwege die eng mit dem Citratzyklus verbunden sind Der Reaktionsablauf ist in der Abbildung oben skizziert Ausgangspunkt des Citratzyklus ist eine durch die Citrat Synthase katalysierte Addition von Acetyl CoA an Oxalacetat und anschliessende Hydrolyse zum Citrat 1 Citrat wird bei Bedarf aus dem Zyklus abgezogen und der Cholesterolbiosynthese bzw der Fettsauresynthese zugefuhrt Diese im Cytosol stattfindenden Prozesse benotigen Acetyl CoA welches im Gegensatz zum Citrat nicht vermag die Mitochondrienmembran zu passieren jedoch aus Citrat synthetisiert werden kann Citrat Shuttle Acetyl CoA fur den Citratzyklus kann aus verschiedenen Quellen stammen beispielsweise aus der b Oxidation von Fettsauren Die anschliessende Isomerisierung 2a b des Citrats durch die Aconitase liefert Isocitrat Die Bedeutung dieses Schrittes liegt in der Umwandlung eines schwer zu oxidierenden tertiaren Alkohols Citrat in einen leicht zu oxidierenden sekundaren Alkohol Isocitrat Isocitrat wird durch die Isocitrat Dehydrogenase in den Schritten 3a b oxidiert und decarboxyliert Neben dem ersten Reduktionsaquivalent NADH entsteht hierbei a Ketoglutarat anderer Name 2 Oxoglutarat ein auch fur den Aminosaurenmetabolismus wichtiges Zwischenprodukt cataplerotischer Stoffwechselpfad reduktive Transaminierung zum L Glutamat Aminosaurebiosynthese anaplerotischer Stoffwechselpfad Desaminierung des Glutamats Aminosaureoxidation Die folgende Reaktion 4 die uber eine oxidative Decarboxylierung neben NADH ein zweites Molekul CO2 liefert wird vom a Ketoglutarat Dehydrogenase Komplex katalysiert der funktionell und strukturell dem Pyruvatdehydrogenase Komplex ahnelt Experimente mit isotopenmarkierten Substraten zeigen dass das dabei freigesetzte CO2 nicht dem Kohlenstoff der Carbonylgruppe des Acetyl CoAs zuordenbar ist sondern wie dasjenige aus Schritt 3b dem Oxalacetat entstammt Das nun entstehende Succinyl CoA ist ein weiteres Schlusselprodukt des Citratzyklus cataplerotischer Stoffwechselpfad Porphyrin Biosynthese anaplerotische Stoffwechselpfade Abbau der Aminosauren L Valin L Isoleucin und L Methionin Oxidation ungeradzahliger Fettsauren siehe auch Fettsaureoxidation Die vermittels der Succinyl CoA Synthetasen katalysierte Hydrolyse 5 des energiereichen Thioesters Succinyl CoA zum Succinat liefert das einzige Energieaquivalent des Citratzyklus in Form von GTP Durch eine Nukleosiddiphosphat Kinase kann dabei GTP in ATP uberfuhrt werden Succinat ist im Schritt 6 das Substrat der Succinat Dehydrogenase welche durch Oxidation ein drittes Reduktionsaquivalent in Form des FADH2 liefert sowie Fumarat welches auch durch einen anaplerotischen Stoffwechselpfad uber den Abbau der Aminosauren L Asparaginsaure L Phenylalanin und L Tyrosin in den Citratzyklus eingespeist wird Die Fumarase katalysiert die stereospezifische Addition von Wasser an die Doppelbindung des Fumarats im Schritt 7 so dass L Malat entsteht Im Schritt 8 wird durch die Malatdehydrogenase unter Gewinnung von NADH das L Malat zum Substrat des ersten Schrittes Oxalacetat umgesetzt Damit wird der Kreislauf geschlossen An das Oxalacetat sind wiederum weitere Stoffwechselpfade angebunden cataplerotisch reduktive Transaminierung zum Aspartat Aminosaurebiosynthese anaplerotisch Desaminierung des Aspartats Aminosaureoxidation Teilschritte des Citrat Zyklus Substrat Reaktionspartner Coenzyme Enzym Reaktionstyp Inhibitoren Aktivatoren Produkte Coenzyme1 Oxalacetat Acetyl CoA Wasser Citrat Synthase Kondensation Citrat NADH Succinyl CoA ATP Citrat2a Citrat Aconitase Dehydratisierung cis Aconitat Wasser2b cis Aconitat Wasser Hydratisierung Isocitrat3a Isocitrat NAD Isocitrat Dehydrogenase Oxidation NADH ATP Ca2 ADP Oxalsuccinat NADH3b Oxalsuccinat H Decarboxylierung a Ketoglutarat CO24 a Ketoglutarat NAD CoA SH a Ketoglutarat Dehydrogenase Komplex Oxidative Decarboxylierung NADH Succinyl CoA Ca2 Succinyl CoA NADH CO25 Succinyl CoA GDP Phosphat Succinyl CoA Synthetase Phosphat Transfer Succinat GTP CoA SH6 Succinat FAD Succinat Dehydrogenase Oxidation Malonat Mg2 Fumarat FADH27 Fumarat Wasser Fumarase Hydratisierung L Malat8 L Malat NAD Malatdehydrogenase Oxidation Oxalacetat NADHNicht zum Citratzyklus gehorig A Pyruvat NAD CoA SH Pyruvatdehydrogenase Komplex Oxidative Decarboxylierung NADH Acetyl CoA Ca2 Acetyl CoAB Pyruvat ATP H CO2 Pyruvatcarboxylase Carboxylierung Acetyl CoA Oxalacetat ADP PhosphatRegulation BearbeitenDer Citratzyklus als zentraler Drehpunkt des aeroben Metabolismus unterliegt starken regulatorischen Einflussen Neben der Produktinhibition negative Ruckkopplung kompetitive Hemmung und Inhibition durch andere Zwischenverbindungen spielen als Effektoren insbesondere NAD NADH ADP ATP und Ca2 eine grosse Rolle Regulatorischer Kontrolle unterliegen dabei insbesondere die Teilschritte grosser Exergonie die Citrat Synthese 1 DGo 38 kJ mol die Ketoglutarat Bildung 3 DGo 7 kJ mol und die Bildung des Succinyl CoA 4 DGo 37 kJ mol Die oben genannten exergonen Teilschritte werden durch hohe NADH Pegel inhibiert gerat z B infolge Sauerstoffmangels die Atmungskette ins Stocken wird also weniger NADH verbraucht und steigt damit dessen Konzentration so kann auch der Citratzyklus zum Erliegen kommen Wird andererseits wenig Energie benotigt z B Muskel im Ruhezustand so steigt die ATP Konzentration bei sinkender ADP Konzentration Wahrend ADP ein allosterischer Aktivator der Isocitrat Dehydrogenase ist inhibiert ATP deren Wirkung Der Zyklus wird gebremst Weitere Effektoren des Citratzyklus sind der Tabelle zu entnehmen Hemmstoffe BearbeitenFluoracetat ist toxisch da es den Citratzyklus blockieren kann 5 Fluoracetat 1 wird zunachst durch eine Acetyl CoA Synthetase A EC 6 2 1 1 zu Fluoroacetyl CoA 2 metabolisiert Fluoroacetyl CoA wird wie dessen Analogon Acetyl CoA durch die Citratsynthase B katalysiert mit Oxalacetat kondensiert Das Produkt 2R 3S Fluorocitrat 3 kann aber von der Aconitase nicht verarbeitet werden und blockiert diese wodurch der Citratzyklus an dieser Stelle abbricht Damit ist die Zelle von der Energiezufuhr abgeschnitten und stirbt Letale Synthese 6 Metabolisierung von Fluoracetat 1 zu Fluorcitrat 3 ein effektiver Hemmstoff des Citratzyklus Fur Einzelheiten bitte Text beachten Citratzyklus beim Menschen BearbeitenAuch beim Menschen werden Zucker uber die Glykolyse die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat und den Citratzyklus unter Bildung der Energietrager NADH H FADH2 GTP und ATP zu CO2 und H2O abgebaut Die Energie der gebildeten Energietrager ausser ATP wird uber die Atmungskette an ADP ubertragen das dann mithilfe eines Phosphatrestes zu weiterem ATP aufgebaut werden kann Hierbei setzt NADH H in etwa die Energie frei die zur Bildung von 3 ATP genutzt werden kann FADH2 setzt in etwa die Energie frei die zur Bildung von 2 ATP benotigt wird GTP liefert Energie zum Aufbau eines ATP Molekules aus ADP und Phosphat Bei erhohter Leistungsabforderung wird aufgrund fehlenden Sauerstoffes ohne den die Atmungskette nicht ablaufen kann ein wachsender Prozentsatz des in der Glykolyse gewonnenen Pyruvats nicht mehr aerob zu Acetyl CoA umgesetzt sondern anaerob unter Verbrauch eines NADH H je Pyruvat Molekul zu L Lactat dem Anion der Milchsaure Dass NADH H verbraucht wird scheint unverstandlich da der Korper in dieser Situation eigentlich Energie benotigt Bei genauerer Betrachtung ist dieser Schritt aber notwendig und energiebringend denn NADH H kann von der Atmungskette ohnehin nicht zu ATP verwertet werden Sauerstoffmangel Wohl konnen aber in der Glykolyse 2 ATP die direkt von den Muskeln ohne die Atmungskette verwertet werden konnen gebildet werden indem 1 Molekul Glucose zu 2 Molekulen Pyruvat abgebaut wird Hierbei entstehen auch 2 Molekule NADH H sodass im Endeffekt ein Energiegewinn von 2 ATP entsteht Damit die Pyruvat Bildung jedoch stetig ablaufen kann muss gesichert sein dass Pyruvat dem System immer wieder entnommen wird damit keine zu hohe Konzentration entsteht was uber die Decarboxylierung und den Citratzyklus normalerweise geschehen wurde Da dies durch fehlenden Sauerstoff wie erwahnt nicht moglich ist wird Pyruvat zu Lactat abgebaut So kann die Glykolyse weiterlaufen und immerhin 2 ATP gebildet werden Stoffwechselvorgang EnergiebilanzUmbau von 2 Pyruvat zu 2 Lactat 6 ATP 2 NADH H Abbau von 1 Glucose zu 2 Pyruvat 8 ATP 2 NADH H und 2 ATP Bilanz je Glucose Molekul 2 ATP Milchsaure muss ab einer bestimmten Konzentration abgebaut werden weil sie durch pH Wert Absenkung leistungshemmend wirkt Dabei gibt die Muskulatur Lactat an das Blut ab welches zur Leber transportiert wird Anschliessend wird Lactat in der Leber zu Glucose durch den Prozess der Gluconeogenese umgesetzt Hierbei wird mehr Energie benotigt als im Muskel aufgenommen wurde Der Prozess des Umbaus von Pyruvat zu Lactat ist also nur regional auf den Muskel betrachtet energetisch kurzfristig gunstig Fur den Organismus insgesamt bedeutet er allerdings langfristig Energieverluste siehe auch Cori Zyklus Dies zeigt dass der Korper in Extremsituationen hier hohe Leistungsanforderung dazu bereit sein kann langfristig Energie einzubussen um kurzfristig die benotigte Leistung aufzubringen Die in der Leber gebildete Glucose kann dann wieder durch das Blut von den Muskelzellen aufgenommen werden Dieser Kreislauf wird auch als Cori Zyklus bezeichnet Die Fahigkeit eine hohe Leistung trotz hohen Lactatspiegels aufrechtzuerhalten wird in der physiologisch begrundeten Trainingslehre als Lactattoleranz bezeichnet siehe auch Glykolyse MilchsauregarungVarianten BearbeitenVeranderte Citratzyklus Stoffwechselwege in denen ein Teilschritt fehlt sind bei Bakterien der Normalfall 13 von 17 untersuchten Der fehlende Schritt kann durch andere Reaktionsschritte ersetzt sein oder auch nicht Tatsachlich sind nur von zwei Bakterienarten Enzyme mit Ketoglutarat Dehydrogenase Aktivitat KDH bekannt Bacillus japonicum und Escherichia coli Das Bakterium Escherichia coli fahrt unter aeroben Bedingungen den kompletten Citratzyklus wie beschrieben Unter anaeroben Bedingungen ist es in der Lage die KDH zu desaktivieren Die Stoffwechselwege die vorher einen Kreis bildeten sind nun baumstrukturartig verbunden M tuberculosis hingegen kann zwischen zwei verschiedenen Citratzyklen umschalten die beide vom eukaryotischen Weg verschieden sind 7 Archaeen aber auch manche Bakterien wie Helicobacter pylori das unter microaerophilen Bedingungen wachst katalysieren die Umwandlung von a Ketoglutarat zu Succinyl CoA mittels einer oxidationsempfindlichen 2 Ketoglutarat Ferredoxin Oxidoreduktase OGOR EC 1 2 7 3 Im Gegensatz zur OGDC enthalt diese Eisen Schwefel Cluster es fehlen das Flavin und das Liponsaureamid Anstatt NADH wird Ferredoxin als Reduktionsaquivalent genutzt Auch Mycobacterium tuberculosis enthalt ein CoA abhangiges Enzym das dagegen auch unter aeroben Bedingungen stabil ist 8 9 10 Bei verschiedenen Mycobakterien darunter auch Mycobacterium tuberculosis ist die E1 Untereinheit der Ketoglutarat Dehydrogenase durch eine Ketoglutarat Decarboxylase ersetzt die unabhangig von Coenzym A zunachst Succinat Semialdehyd produziert welches von einer NADP abhangigen Succinat Semialdehyd Dehydrogenase zu Succinat dehydriert wird 11 Umkehrung BearbeitenIn manchen Bakterien wird zur Kohlenstoffdioxid Assimilation der Citratzyklus in umgekehrter Reihenfolge betrieben reduktiver Citratzyklus Hierbei werden unter ATP Verbrauch und Einsatz von Reduktionsmitteln drei energetisch ungunstig verlaufende Schritte des oxidativen Citratzyklus umgangen Die Citrat Synthase wird durch eine ATP Citrat Lyase ersetzt die a Ketoglutarat Dehydrogenase durch eine a Ketoglutarat Synthase und die Succinat Dehydrogenase durch eine Fumarat Reduktase 2018 haben Forschergruppen in zwei thermophilen schwefelreduzierenden anaeroben Bakterien Desulfurella acetivorans 12 und Thermosulfidibacter takaii 13 entdeckt dass diese eine umgekehrte Reihenfolge des Citratzyklus nutzen jedoch kein Gen fur die im reduktiven Citratzyklus notwendige ATP abhangige Citrat Lyase kodieren 14 Dieser Stoffwechselweg wurde zur Unterscheidung des reduktiven Citratzyklus rTCA als revertierter bzw umgekehrter oxidativer Citratzyklus roTCA bezeichnet Den Bakterien gelingt die Umkehrung des Bildung von Citrat indem die Nachfolgemetabolite Malat und Acetyl CoA effizient weiterverstoffwechselt werden dadurch ist auch die Konzentration an Oxalacetat ausserst gering so dass das Gleichgewicht der Citratspaltung auf Seiten von Oxalacetat verschoben wird Durch Einsparung eines Molekuls ATP wird im roTCA insgesamt nur ein Molekul ATP benotigt um zwei Molekule CO2 zu fixieren Dies entspricht dem Energiebedarf des reduktiven Acetyl CoA Wegs Siehe auch BearbeitenZellatmung Glyoxylatzyklus Biochemische Zyklen Glukose Stoffwechsel Reduktiver CitratzyklusLiteratur BearbeitenReginald Garrett Charles M Grisham Biochemistry International Student Edition 4 Aufl Cengage Learning Service Australia 2009 ISBN 0 495 11464 2 S 563ff Geoffrey Zubay Biochemie 4 Auflage Mcgraw Hill International London 1999 ISBN 3 89028 701 8 Donald Voet Judith G Voet Biochemie Wiley VCH Weinheim 1994 ISBN 3 527 29249 7 Jeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer Biochemie 6 Auflage Spektrum Heidelberg 2007 ISBN 3 8274 1800 3 H Robert Horton Laurence A Moran K Gray Scrimgeour Marc D Perry J David Rawn Carsten Biele Ubers Biochemie 4 Auflage Pearson Studium Munchen 2008 ISBN 3 8273 7312 3 David L Nelson Michael M Cox Albert L Lehninger Begr Lehninger Biochemie 4 Auflage Springer Berlin 2009 ISBN 3 540 68637 1 Weblinks Bearbeiten Commons Citratzyklus Sammlung von Bildern Videos und Audiodateien Wikibooks Biochemie und Pathobiochemie Citratzyklus Lern und Lehrmaterialien Was ist das Ziel des Zitratzyklus Memento vom 2 Mai 2016 im Internet Archive Einzelnachweise Bearbeiten Nobelpreis fur Medizin 1953 H A Krebs und W A Johnson The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues In Enzymologia Band 4 1937 S 148 156 Nachdruck H A Krebs W A Johnson The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues In FEBS letters 117 Suppl 25 August 1980 S K1 10 PMID 6998725 Albert L Lehninger David L Nelson Michael M Cox Lehninger Biochemie 3 Auflage Springer Berlin 2009 ISBN 3 540 41813 X S 626 Hans Gunther Schlegel Georg Fuchs Hrsg Allgemeine Mikrobiologie 8 Auflage Thieme Stuttgart 2006 ISBN 3 13 444608 1 S 326 Reginald Garrett Charles M Grisham Biochemistry International Student Edition 4 Aufl Cengage Learning Services Australia 2009 ISBN 0 495 11464 2 S 573 Marc W van der Kamp John D McGeagh Adrian J Mulholland Lethal Synthesis of Fluorocitrate by Citrate Synthase Explained through QM MM Modeling In Angewandte Chemie International Edition Band 50 Nr 44 24 Oktober 2011 ISSN 1521 3773 S 10349 10351 doi 10 1002 anie 201103260 S J Cordwell Microbial genomes and missing enzymes redefining biochemical pathways In Archives of Microbiology Band 172 Nr 5 1 Oktober 1999 S 269 279 doi 10 1007 s002030050780 PMID 10550468 X Mai M W Adams Characterization of a fourth type of 2 keto acid oxidizing enzyme from a hyperthermophilic archaeon 2 ketoglutarate ferredoxin oxidoreductase from Thermococcus litoralis In Journal of Bacteriology Band 178 Nr 20 Oktober 1996 S 5890 5896 PMID 8830683 PMC 178443 freier Volltext S M Pitson G L Mendz S Srinivasan S L Hazell The tricarboxylic acid cycle of Helicobacter pylori In European Journal of Biochemistry FEBS Band 260 Nr 1 Februar 1999 S 258 267 PMID 10091606 Anthony D Baughn Scott J Garforth Catherine Vilcheze William R Jacobs An anaerobic type alpha ketoglutarate ferredoxin oxidoreductase completes the oxidative tricarboxylic acid cycle of Mycobacterium tuberculosis In PLoS pathogens Band 5 Nr 11 November 2009 S e1000662 doi 10 1371 journal ppat 1000662 PMID 19936047 Jing Tian Ruslana Bryk Manabu Itoh Makoto Suematsu Carl Nathan Variant tricarboxylic acid cycle in Mycobacterium tuberculosis identification of alpha ketoglutarate decarboxylase In Proceedings of the National Academy of Sciences Band 102 Nr 30 26 Juli 2005 S 10670 10675 doi 10 1073 pnas 0501605102 PMID 16027371 Achim Mall et al Reversibility of citrate synthase allows autotrophic growth of a thermophilic bacterium In Science New York N Y Band 359 Nr 6375 2 Februar 2018 S 563 567 doi 10 1126 science aao2410 PMID 29420287 Takuro Nunoura et al A primordial and reversible TCA cycle in a facultatively chemolithoautotrophic thermophile In Science New York N Y Band 359 Nr 6375 2 Februar 2018 S 559 563 doi 10 1126 science aao3407 PMID 29420286 Stephen W Ragsdale Stealth reactions driving carbon fixation In Science New York N Y Band 359 Nr 6375 2 Februar 2018 S 517 518 doi 10 1126 science aar6329 PMID 29420277 Normdaten Sachbegriff GND 4148058 2 OGND AKS LCCN sh85073260Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Citratzyklus amp oldid 211870455, wikipedia, wiki, deutsches

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