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Antibiotikum

Ein Antibiotikum (früher auch Antibioticum, von griech.ἀντί- anti- „gegen“ und βίος bios „Leben“; Plural: Antibiotika, Antibiotica) im ursprünglichen Sinne ist ein natürlich gebildetes niedermolekulares Stoffwechselprodukt von Pilzen oder Bakterien, das schon in geringer Konzentration das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmt oder diese abtötet. Als Antibiotikum im weiteren Sinn gilt auch eine antimikrobiell eingesetzte Substanz, die in der Natur nicht vorkommt und teilsynthetisch, vollsynthetisch oder gentechnisch gewonnen wird, nicht jedoch Desinfektionsmittel.

Antibiotika und ihre Derivate werden vielfach als Antiinfektiva (Arzneistoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten) verwendet.

Im allgemeinen Sprachgebrauch bezieht sich die Bezeichnung Antibiotika meistens auf Arzneistoffe oder Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten. Zusammen mit Mitteln gegen Infektionskrankheiten durch Protozoen (Antiprotozoika), gegen Pilze (Antimykotika), gegen Viren (Virostatika) und Würmer (Anthelminthika) bilden sie die Gruppe der Therapeutika gegen Infektionskrankheiten (Antiinfektiva).

Inhaltsverzeichnis

Die Bezeichnung Antibiotikum leitet sich von Antibiose ab, einer von Paul Vuillemin 1889 eingeführten Bezeichnung für eine Beziehung zwischen Lebewesen, die für einen der Beteiligten Nachteile mit sich bringt, indem dessen Wachstum und/oder Fortpflanzung gehemmt oder es abgetötet wird.

Obwohl Antibiose schon lange bekannt ist, gilt als der erste therapeutisch antimikrobiell eingesetzte Stoff das synthetisch hergestellte Arsphenamin. Die Bezeichnung Chemotherapeutikum für chemisch-synthetische antimikrobielle Stoffe stammt aus der Zeit der großtechnischen synthetischen Herstellung der Sulfonamide. Erst später wurde das Penicillin als erster natürlich vorkommender antimikrobieller Wirkstoff in die antibakterielle Therapie eingeführt. Heute bezeichnet man allgemein sowohl Stoffe biologischen Ursprungs (Antibiotika im ursprünglichen Sinn) als auch synthetisch hergestellte Chemotherapeutika als Antibiotika.

Außer im chemischen wird inzwischen auch im biologischen Sinn die Definition weiter gefasst. Sie beschränkt den biogenen Ursprung der Antibiotika nicht nur auf Mikroorganismen wie Pilze und Bakterien, sondern umfasst auch Stoffe wie Phytoalexine und Defensine aus höher organisierten Lebewesen wie Pflanzen und Tieren; auch beim Menschen ist das Vorhandensein körpereigener antibiotisch wirksamer Stoffe bekannt.

Hintergrund

Entdeckung und Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte und wurden auch in Romanform geschildert. Louis Pasteur formulierte den Satz „Leben verhindert Leben“, nachdem er 1877 erkannt hatte, dass sich manche Bakterienarten gegenseitig am Wachstum hindern.

Balds Augensalbe

2015 wurde von einem englischen Forscherteam das sogenannte Bald’s Leechbook aus dem 10. Jahrhundert untersucht. Sie fanden heraus, dass eine nach einem darin erwähnten Rezept angefertigte Augensalbe in vitro eine bakterizide Wirkung gegenüber dem Bakterium Staphylococcus aureus zeigte. In einem Modell aus infiziertem Mausgewebe vermochte sie die Keimzahl eines multiresistenten Krankenhauskeims Staphylococcus aureus (MRSA) deutlich zu reduzieren. Die Salbe enthielt eine Zubereitung aus Knoblauch, Zwiebeln, Wein und Ochsengalle.

1893–1897: Vorarbeiten von Gosio und Duchesne

Aus einem Schimmelpilz der Gattung Penicillium isolierte Bartolomeo Gosio 1893 Mycophenolsäure, die er sogar kristallin darstellen konnte. Gosio beobachtete, dass er damit das Wachstum des Milzbranderregers behindern konnte. Er veröffentlichte diese Arbeiten 1893 und noch einmal 1896; sie wurden jedoch international nicht wahrgenommen, wohl weil er auf Italienisch schrieb.

Ebenfalls bereits dreißig Jahre vor Alexander Fleming, dem „offiziellen“ Entdecker des Penicillins, schrieb der französische Militärarzt Ernest Duchesne seine Doktorarbeit über seine als Medizinstudent gemachte Beobachtung, dass bestimmte Schimmelpilze über antibiotische – also Bakterien abtötende – Eigenschaften verfügen. Er gilt heute als erster Entdecker der antimikrobiellen Wirksamkeit von Schimmelpilzen. Angeregt wurden seine Forschungen durch die Beobachtung, dass die im Militärhospital beschäftigten arabischen Stallknechte die Sättel für die Pferde in einem dunklen, feuchten Raum aufbewahrten, um die Bildung von Schimmelpilzen zu fördern. Auf Duchesnes Frage, warum sie das täten, antworteten die Stallburschen, dadurch würden die Wunden, die durch das Scheuern der Sattel entstünden, schneller abheilen. 1896 bereitete Duchesne eine Lösung aus diesen Schimmelpilzkulturen zu und injizierte sie mehreren erkrankten Meerschweinchen. Wie sich herausstellte, genasen alle Versuchstiere nach verabreichter Injektion.

Anschließend studierte Duchesne die Wechselwirkung zwischen Escherichia coli und Penicillium glaucum in einer Reihe penibel durchgeführter Experimente. Dabei stellte sich heraus, dass in einer Kultur, die lediglich diese beiden Spezies enthielt, der Pilz in der Lage war, das Bakterium zu eliminieren. Des Weiteren zeigte sich, dass ein Versuchstier, das mit einem Typhusbazillus in einer normalerweise tödlichen Dosis beimpft wurde, keinerlei Anzeichen einer Erkrankung zeigte, mithin also völlig gesund war – sofern es zuvor ebenfalls mit Penicillium glaucum beimpft worden war (in dieser Hinsicht weichen die Ergebnisse von Duchesne von den Ergebnissen von Fleming ab: Der von Fleming entdeckte Stamm Penicillium notatum zeigte bei Typhus keinerlei Effekte).

Seine Doktorarbeit mit dem Titel Contribution à l’étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes („Untersuchungen zum Überlebenskampf der Mikroorganismen: Der Antagonismus von Schimmelpilzen und Mikroben“), die er im Jahre 1897 zur Erlangung der Doktorwürde einreichte, war die erste wissenschaftliche Arbeit, die sich mit den Möglichkeiten eines therapeutischen Einsatzes von Schimmelpilzen aufgrund deren antimikrobieller Eigenschaften auseinandersetzte. Seinerzeit lehnte das Institut Pasteur die Doktorarbeit des damals völlig Unbekannten und gerade erst 23-Jährigen ab. Duchesne drängte auf mehr Forschungen, aber der Militärdienst hinderte ihn daran, auf diesem Gebiet weitere Aktivitäten zu entfalten. Erst 1949, fünf Jahre, nachdem Alexander Fleming den Nobelpreis erhalten hatte, wurde Duchesne von der französischen Académie nationale de médecine posthum für seine Verdienste geehrt.

1910: Paul Ehrlich und das Arsphenamin

Vielfach wird heute noch das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Arsphenamin als das zuerst entdeckte Antibiotikum der Geschichte angesehen. Sein Wirkungsspektrum war auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrum-Antibiotikum); es ermöglichte dadurch erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis.

Anders als das spätere Penicillin beruhten Arsphenamin und seine bis 1945 in Deutschland hergestellten Nachfolger (u. a. das 1934 zunächst als Antiinfektivum eingeführte Sulfamidochrysoidin, Handelsname Prontosil) noch nicht auf Schimmelpilzen, sondern auf künstlich hergestellten Farbstoffen. Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden. Als nächstes Antibiotikum wurde dann 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht.

1928: Alexander Fleming entdeckt das Penicillin

Die Wiederentdeckung der Penicilline durch Alexander Fleming begann 1928 mit einer vergessenen und verschimmelten Staphylokokkenkultur am St. Mary’s Hospital in London, als er entdeckte, dass auf dem Nährboden der Bakterienkultur ein Schimmelpilz (Penicillium notatum) wuchs, der die Vermehrung der Bakterien in der Nachbarschaft des Pilzes verhindert hatte. Den aus dem Nährmedium gewonnenen Bakterien tötenden Stoff nannte er Penicillin und veröffentlichte seine Erkenntnisse 1929 im British Journal of Experimental Pathology.

Da Penicillium notatum (heute Penicillium chrysogenum) als das nächste medizinisch eingesetzte Antibiotikum im Gegensatz zu den vorher genannten Antibiotika nicht chemisch synthetisiert werden konnte, sondern durch Mikroorganismen (Pilze) hergestellt werden musste, erfolgte die Behandlung des ersten Patienten mit Penicillin erst 1941 nach Gewinnung in chemisch ausreichend reiner Form durch die Oxforder Gruppe um Ernst B. Chain und Howard W. Florey.

Seit 1941: Weite Verbreitung und Forschung bis heute

Mit dem Penicillin begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika in der Medizin. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und vieler anderer. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum). Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotika. Auch heute noch werden zahlreiche medizinisch verwendete Antibiotika biotechnologisch produziert, als Produzenten dienen Bakterien wie die Streptomyceten. Eine ebenfalls sehr große Gruppe von Antibiotika sind Semisyntheseprodukte, die also chemisch verändert wurden, sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d. h. man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrensschritt.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht. Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den größten Einzelbereich nach der gesamten Erfassung unseres Arzneimittelverbrauchs. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotikapräparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins neun Prozent.

Man unterscheidet grundsätzlich zwei Arten der Wirkung:

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Bakterienzellen, die in tierischen bzw. menschlichen Zellen nicht vorkommen. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen bekannten Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt ausschließlich in Bakterien vor – kein anderes bekanntes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Die Vielfalt an Bakterien, auf die ein Antibiotikum wirkt, sein Wirkungsspektrum, ist je nach Antibiotikum unterschiedlich breit. Antibiotika, bei denen dieses Wirkungsspektrum sehr breit ist, die also auf eine Vielzahl unterschiedlicher Bakterien wirken, nennt man Breitbandantibiotika.

Nach der chemischen Struktur unterscheidet man verschiedene Antibiotikagruppen:

β-Lactame

β-Lactam-Antibiotika (kurz β-Lactame) binden fest (kovalent) und irreversibel an bestimmte Penicillin-Binde-Proteine (PBP), die zuständig für das Entstehen von Peptidbindungen in dem bakteriellen Zellwandbestandteil Murein sind. Es sind verschiedene solcher PBP, wie etwa die D-Alanin-Transpeptidasen, als Angriffspunkte für β-Lactam-Antibiotika bekannt. Durch die Blockade dieser Enzyme kommt es zur Störung der Mureinbiosynthese, so dass die wichtigen Zellwandbestandteile nicht neu produziert werden können. Aus den entstehenden Läsionen („Löcher“) entsteht eine Instabilität der Zellwand und der hohe osmotische Druck führt zur Lyse und somit zum Absterben der Zelle. Unter extremen Bedingungen (Labor) lassen sich regelrecht ‚platzende‘ Bakterienzellen beobachten.

β-Lactam-Antibiotika wirken im Prinzip bakterizid. Typische Vertreter sind Penicilline, Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Für eine feinere Unterteilung sei auf den Artikel β-Lactam-Antibiotika verwiesen.

β-Lactam-Antibiotika werden für bestimmte Anwendungen mit β-Lactamase-Inhibitoren kombiniert. β-Lactamase-Inhibitoren blockieren die von manchen Bakterien gebildeten β-Lactamasen, die β-Lactam-Antibiotika durch Spaltung unwirksam machen würden. Feste Kombinationen sind Clavulansäure + Amoxicillin, Sulbactam + Ampicillin, Tazobactam + Piperacillin.

Glykopeptide

Glykopeptide gehören ebenfalls zu den bakteriolytisch wirkenden Antibiotika. Sie wirken ausschließlich auf grampositive Bakterien. Ähnlich wie β-Lactame hemmen sie die Biosynthese des bakteriellen Zellwandbestandteils Murein (Peptidoglycan), jedoch ist der Wirkungsmechanismus ein anderer. Glykopeptide verhindern durch Komplexierung von endständigen D-Alanyl-D-Alanin-Sequenzen der Peptidoglykane deren Verlängerung und Quervernetzung, indem so die Transglycosylase gehemmt wird. In der wachsenden Bakterienzellwand entstehen Perforationen (Löcher), durch die aufgrund des hohen osmotischen Druckunterschiedes unkontrolliert Wasser in die Bakterienzelle einströmt (diffundiert), weswegen diese schließlich platzt. Arzneistoffe aus der Gruppe der Glykopeptide sind beispielsweise Vancomycin, Dalbavancin und Teicoplanin.

Nach Gabe einer initialen Normdosis erfolgt die Bestimmung der Erhaltungsdosis anhand der Serumspiegel im Blut, vor allem bei gleichzeitiger Therapie mit Aminoglykosiden, bei Patienten mit gefährdeter oder unzureichender Nierenfunktion sowie bei hoher Dosierung und/oder längerer Behandlungsdauer.

Polyketide

Tetracycline

Tetracycline wirken gegen grampositive und gramnegative Bakterien. Tetracycline hemmen die bakterielle Proteinsynthese, indem sie sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit anlagern und dadurch die Anlagerung der tRNA verhindern. Die Wirkungsweise ist also bakteriostatisch. Die Affinität der Tetracycline zu Bakterienribosomen ist wesentlich größer als zu Säugetierribosomen. Mit mehrwertigen Kationen wie beispielsweise Calciumionen, wie sie insbesondere in Milch und Milchprodukten vorkommen, oder etwa Magnesiumionen (z. B. enthalten in freiverkäuflichen Antazida), bilden Tetracycline Komplexverbindungen und werden schlechter resorbiert.

Glycylcycline

Glycylcyclin-Antibiotika hemmen das Bakterienwachstum, indem sie die bakterielle Proteinsynthese blockieren. Sie haben ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative und grampositive Bakterien, sind jedoch wirksamer gegen Tetracyclin-resistente Bakterien. Glycylcyclin-Antibiotika wirken gegen resistente Stämme wie Methicillin-resistente Streptococcus pneumoniae, Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae und Vancomycin-resistente Enterokokken. Glycylcycline wirken in gleicher Weise wie die strukturverwandten Tetracycline, jedoch mit deutlich höherer ribosomaler Affinität. Dies wirkt sich insbesondere auf Protektionsproteine aus. Sie sollen das Problem der bakteriellen Resistenz gegen Tetracyclin überwinden.

Resistente Organismen werden häufig aufgrund der weit verbreiteten Verwendung verschiedener Tetracyclin-Mittel in der Vergangenheit gesehen. Tetracyclinresistenz resultiert typischerweise aus einem der folgenden Gründe: chemische Modifikation, Austreten von Antibiotika aus der Zelle oder verringerte Bindung von Antibiotika an den Zielrezeptor aufgrund des ribosomalen Schutzes.

Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Sie blockieren den Tunnel, durch den neu gebildete Polypeptidketten das Ribosom verlassen. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man Makrolid-Antibiotika auch Translationshemmer nennt. Diese Antibiotika wirken bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin.

Ketolide

Ketolide nutzen – ähnlich wie Makrolid-Antibiotika – die 50S-Ribosomenuntereinheiten, sie wechselwirken aber auch mit der 23S-rRNA, wodurch die Translationsaktivität gehemmt wird. Außerdem wirken sie durch die Hemmung der Bildung der 30S-Untereinheit. Ketolide versprechen neue antimikrobielle Wirkstoffe, die gegen eine Vielzahl von grampositiven Krankheitserregern wirksam sind, auch aufgrund ihrer geringen Neigung, die Expression von Resistenzgenen auszulösen. Natürliches Picromycinketolid und die verwandte Verbindung Methymycin werden vom Stamm Streptomyces venezuelae ATCC 15439 hergestellt.

Makrolid- und Katholyd-Antibiotika hemmen die Proteinsynthese in bakteriellen Ribosomen. Die Resistenz gegen diese Antibiotika wird durch Dimethylierung in der 23S r20-RNA des Nukleotids A2058 am ribosomalen Übergang induziert.

Lincosamide

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Lincosamide binden an die 50-S-Untereinheit der Ribosomen und verursachen dort eine Hemmung der Proteinsynthese der Bakterien. Aufgrund der ähnlichen Wirkungsweise wie Makrolide kann es zu Kreuzresistenzen kommen. Lincosamide haben eine bakteriostatische Wirkung.

Aminoglykosid-Antibiotika

Aminoglykoside stören ebenfalls die bakterielle Proteinsynthese. Sie lagern sich an die 30 S-Ribosomen an, während die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Proteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Diese Antibiotika wirken bakterizid.

Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika wirken in der Zellmembran. Die Transportmechanismen werden hier gestört, weshalb für die Zellfunktion schädliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden. Zu den Polypeptid-Antibiotika gehören die Polymyxine, Bacitracin und Tyrothricin.

Lipopeptid-Antibiotika

Verschiedene Untergruppen von Lipopeptiden zeigen antibiotische Eigenschaften. Je nach Untergruppe tritt der antibiotische Effekt durch Porenbildung im Erreger, durch Blockade der Zellwandsynthese (bei Pilzen) oder durch Hemmung der Proteinbiosynthese ein.

Epoxid-Antibiotika

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Epoxid-Antibiotika sind irreversible Hemmstoffe des Enzyms MurA (UDP-N-Acetylglucosamin-enolpyruvyl-transferase). MurA katalysiert den ersten Schritt der Mureinbiosynthese: den Transfer einer Enolpyruvyleinheit aus Phosphoenolpyruvat (PEP) an UDP-N-Acetylglucosamin (UNAG). Die Wirkung ist bakterizid.

Chinolon-Antibiotika

Chinolon-Antibiotika (kurz: Chinolone) werden ausschließlich synthetisch hergestellt. Sie gehören hinsichtlich ihres Wirkungsprinzips zu den Gyrasehemmern. Das Enzym DNA-Gyrase ist im Bakterium für das Entdrillen der DNA-Stränge unverzichtbar und führt während der DNA-Replikation zur Verringerung auftretender innermolekularer Spannungen. Durch die Verabreichung von Gyrasehemmern wird dieses Enzym inaktiviert, sodass die DNA nicht mehr entdrillt und folglich nicht repliziert werden kann. Auch von einigen Chinolonen (Ciprofloxacin, Norfloxacin) ist bekannt, dass sie in Gegenwart von mehrwertigen Kationen (z. B. Ca2+ aus Milch bzw. Milchprodukten oder Mg2+ aus Antazida) schlechter vom Körper aufgenommen werden und schwächer wirken.

Streptogramine

Streptogramine existieren in zwei biochemisch unterschiedlich Subgruppen. Beide binden an die P-Stelle der 50S-Untereinheit des Ribosoms und hemmen so die Elongation der Proteinsynthese. Subgruppe A und B einzeln betrachtet sind nur bakteriostatisch wirksam. Zusammen eingesetzt (typischerweise in 70:30-Mischung), zeigt sich ein bakterizider Synergismus, der aufgrund einer Konformationsänderung der 50S-Untereinheit nach Bindung von A-Streptograminen die Aktivität von B-Streptograminen vervielfacht. Gruppe-A-Streptogramine alleine blockieren eine frühe Phase der Elongation, indem sie die Donor- und Akzeptorstellen des Ribosoms blockieren. Ihnen ist es nur möglich an das Ribosom zu binden, wenn dieses frei von einer gebundenen Acyl-tRNA ist. Gruppe-B-Streptogramine jedoch können in jeder Phase der Proteinsynthese das Ribosom besetzen und führen so zu einer Hemmung der Elongation, als auch zu einer Freisetzung von inkompletten Peptiden.

Sulfonamide

Allgemeine Struktur der Sulfonamide

Sulfonamide sind eine Gruppe synthetischer chemischer Verbindungen, die die eine Sulfonamidgruppe enthalten. Sie werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet und stören die Nucleinsäuresynthese mittels eines Eingriffs in den Folsäurezyklus. Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch.

Sulfanilamid war der erste 1906 entwickelte Sulfonylharnstoff, der jedoch erst Ende der 1930er Jahre als antimikrobielles Mittel eingesetzt wurde. Antimikrobielle Sulfonamid-Mittel sind bakteriostatisch (verhindern die Vermehrung von Bakterien, töten sie jedoch nicht unbedingt ab) und stören die Synthese von Folsäure in Bakterien, die für die Bildung von Nukleinsäuren und letztendlich für DNA und RNA wesentlich ist. Menschen erhalten Folsäure aus ihrer Nahrung, aber Bakterien müssen sie synthetisieren. Antimikrobielle Sulfonamid-Mittel können mit Trimethoprim kombiniert werden, um sie bakterizid zu machen (Bakterien abzutöten), da Trimethoprim auf ein anderes Enzym im Folsäuresyntheseweg einwirkt.

Oxazolidinone

Oxazolidinone hemmen den Beginn der Synthese eines Peptidstrangs an der Stelle, an der sich Ribosom, Boten- oder messenger-RNA und Start-tRNA-AS-Komplex zusammenlagern. Sie wirken meist bakteriostatisch auf Gram-positive Bakterien; Cycloserin als ein Vertreterwirkstoff hemmt auch Gram-negative Bakterien sowie das Mycobacterium tuberculosis.

Ansamycine

Ansamycine (wichtigste Untergruppe sind die Rifamycine) wirken durch irreversible Bindung an die Beta-Untereinheit der prokaryotischen DNA-abhängigen RNA-Polymerase. Auf diese Weise blockieren sie die Bindung des Enzyms an die DNA und damit die Initiierung der Kettenbildung. Durch Unterdrückung der RNA-Transkription wird letztlich die Proteinsynthese in Bakterien gehemmt. Die Wirkung von Ansamycinen ist bakterizid.

Nitroimidazole

Nitroimidazole wirken über reaktive Zwischenprodukte, die – insbesondere in sauerstoffarmen und nur in geringem Umfang in Zellen mit normaler Sauerstoffversorgung – bei der Reduktion der Nitrogruppe entstehen. Diese wirken bakterizid, indem sie bei suszeptiblen Erregern (obligat anaerobe Bakterien, bestimmte Protozoen) DNA-Strangabbrüche bewirken. Die reaktiven Reduktionsprodukte der neueren bicyclischen Nitroimidazole Delamanid und Pretomanid hemmen bei Mykobakterien die Bildung von Mykolsäuren, die Zellwandbestandteile darstellen.

Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien

Hemmung der Zellwandsynthese

Hemmung der Proteinbiosynthese am Ribosom

Wirkung auf bakterielle Nukleinsäuren

Gyrasehemmer (Hemmer der DNA-Replikation)
Generation 1: Norfloxacin,
Generation 2: Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin
Generation 3: Levofloxacin
Generation 4: Moxifloxacin
Bakterizide DNA-Schäden (Komplexbildung, Strangbruch)
Folsäureantagonisten
Ansamycine (Hemmer der bakteriellen RNA-Polymerase)

Hemmung des Energiestoffwechsels

Nebenwirkungen

In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Nebenwirkungen sind in erster Linie Allergien, die Störung der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe) und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis. Bei der Behandlung mit Breitbandantibiotika kann durch die Störung bzw. Zerstörung der Darmflora die lebensbedrohliche Infektion mit Clostridium difficile ausgelöst werden. Insbesondere eine starke und beständige Behandlung kann zu einer nachhaltigen bzw. endgültigen Schädigung der den Darm besiedelnden Mikroorganismen führen. Besonders empfindlich auf Antibiotika reagiert die Darmflora von Kindern bis etwa zum dritten Lebensjahr, da sie in dieser Zeit ihre entscheidende Entwicklungsphase hat.

Fluorchinolone aus der Wirkstoffgruppe der Gyrasehemmer können zu Sehnenrissen und weiteren bislang unbekannten Nebenwirkungen führen. Hierzu besteht noch Forschungsbedarf.

Antibiotika wurden in Zusammenhang mit Nierensteinen gebracht. Besonders stark ist die Inzidenz bei Kindern.

Eine weitere unerwünschte Wirkung (etwa von Erythromycin, Cotrimoxazol, Pentamidin und Moxifloxacin) kann die im EKG sichtbare Verlängerung der QTc-Zeit mit daraus resultierender Herzrhythmusstörung sein.

Viele Antibiotika sind mit neurotoxischen Nebenwirkungen wie Hörschäden, Neuropathien oder Enzephalopathien assoziiert (Aminoglykoside, Cephalosporine, Penicilline, Carbapeneme, Tetracycline, Sulfonamide, Makrolide, Fluorchinolone, Oxazolidinone, Polymyxine, Clindamycin, Vancomycin und Nitrofurantoin). Selten verursachen Antibiotika auch andere organtoxische Wirkungen, etwa Nierenschäden bei Gentamicin und Polymyxinen. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika. Bei manchen Infektionen wie Syphilis oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer-Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.

Nebenwirkungen sind oft temporär, jedoch kann es in seltenen Fällen zu lang anhaltenden Schäden und dauerhaften Behinderungen kommen. Fluorchinolone (Ofloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin) verursachen den Großteil an dauerhaften Behinderungen, aber auch andere Antibiotika wie Cefdinir, Nitrofurantoin, Amoxicillin, Doxycyclin, Amoxicillin-Clavulansäure, Clarithromycin, Cotrimoxazol, Cefalexin und Azithromycin können permanente Schäden hinterlassen.

Nebenwirkungen können durch die Einschränkung der übermäßigen Verordnung, z. B. bei Viruserkrankungen, und eine verzögerte Verordnung reduziert werden. Bei der verzögerten Verordnung werden Rezepte nur im Falle einer Verschlechterung eingelöst, da eine spontane Besserung innerhalb der folgenden Tage möglich ist. Bei verschiedenen Erkrankungen ist weiterhin eine kürzere Antibiotikatherapie mit gleichbleibendem Behandlungserfolg möglich, was das Risiko für Nebenwirkungen senkt. Im Falle von Lungenentzündung 3–5 statt 7–10 Tage, intraabdomineller Infektionen 4 statt 10 Tage, akuter bakterieller Sinusitis 5 statt 10 Tage und chronischer Knochenmarksentzündung 42 statt 84 Tage.

Wechselwirkungen

Viele Antibiotika können die Wirkung anderer Medikamente oder Genussmittel beeinflussen. So können beispielsweise manche Gyrasehemmer den Abbau des Stimulans Coffein in der Leber behindern; die Wechselwirkung ist möglicherweise klinisch relevant. Hohe Coffeinspiegel können Herzklopfen, Kopfschmerz und Schwindel verursachen. Verschiedene Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe verlieren an Wirkung in Kombination mit Milch, Käse, Quark und Joghurt. Sie werden durch die in Milch und Milchprodukten enthaltenen Calciumionen (Ca2+) durch Komplexbildung inaktiviert.

Unter Antibiotikaresistenz versteht man die Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika. Durch die Vermehrung von Bakterienindividuen, die durch Antibiotika nicht abgetötet oder in ihrem Wachstum gehemmt werden, entstehen resistente Bakterienstämme, deren Behandlung mit einem bestimmten oder gar mehreren Antibiotika unwirksam ist.

Mittlerweile treten zunehmend multiresistente Bakterien auf (siehe MRSA). Auch sind bereits erste „Supererreger“ nachgewiesen, die gegen sämtliche bekannte Antibiotika resistent sind. Es handelt sich um ein wachsendes Problem: Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Bakterien, die gegen bekannte Antibiotika resistent waren – 50.000 von ihnen starben daran; Besonders in Afrika sterben Menschen an Infektionen mit Krankheiten, die nicht mit Antibiotika behandelt werden können. Steuere man nicht an allen Fronten dagegen, dürften um das Jahr 2050 schätzungsweise 10 Millionen Menschen jährlich an solchen resistenten Erregern sterben.

In schweren Fällen wird auf „Reserveantibiotika“ zurückgegriffen, die für normale Therapien nicht eingesetzt werden sollen. Dazu zählen aktuell Linezolid, Daptomycin, Tigecyclin und Streptogramine (insbesondere Quinupristin und Dalfopristin). Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) warnte bereits 2012 davor, dass Mutanten der Gonorrhöe bald gegen ein als letzte Behandlungsmöglichkeit geltendes Breitband-Antibiotikum resistent werden können.

Hauptgrund für die zunehmende Resistenz ist der gestiegene Einsatz an Antibiotika.

Zusätzlich zu den bereits seit etlichen Jahren bekannten Resistenzen von grampositiven Bakterien (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA, Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus, VRSA, Vancomycin-resistente Enterokokken, VRE) werden jüngst auch zunehmend Resistenzen bei gramnegativen Erregern gegen etwa β-Lactam-Antibiotika (NDM-1-bildende Bakterien) beobachtet, die als MRGN (multiresistente gramnegative Bakterien) bezeichnet werden. Problematisch sind ferner Multiresistenzen (multi drug resistance, MDR) bei Mykobakterien, den Erregern der immer noch weit verbreitet auftretenden Tuberkulose. Durch die weltweite Mobilität von Menschen und Tieren wird die Verbreitung von Resistenzen gefördert.

Die Problematik der Antibiotikaresistenzen macht es erforderlich, dass fortlaufend neue Antibiotika entwickelt werden, mit denen sich die resistenten Erreger im Wachstum hemmen lassen. Die Zahl der jährlich neu auf den Markt kommenden Antibiotika geht jedoch kontinuierlich zurück. Dies ist als bedenklich anzusehen, da andererseits Antibiotikaresistenzen ständig zunehmen. Der Rückgang der neu auf den Markt kommenden Antibiotika wird auf ein Marktversagen zurückgeführt. Da neue Antibiotika typischerweise zunächst als Reserve vorgehalten werden, lässt sich daraus kein kurzfristiger Gewinn erzielen. Andererseits erfordert die Entwicklung durch notwendige Genehmigungsverfahren, aber auch durch das Aufsetzen der Produktion, hohen finanziellen Aufwand. Durch eine vermehrte Fokussierung auf eine Steigerung des Aktionärswerts in der Pharmaindustrie haben zum Stand 2019 fast alle großen Pharmakonzerne ihre Vorausentwicklung in diesem Bereich wegen mangelnder Gewinnaussichten eingestellt. Führende Experten auf dem Gebiet der Antibiotikaforschung bewerten die Situation als äußert alarmierend und warnen vor schwerwiegenden zukünftigen Folgen, wie etwa einem starken Anstieg von Todesfällen aufgrund nicht mehr behandelbarer Infektionen. Verstärkt wird die Problematik der multiresistenten Keime durch die Produzenten von Antibiotika, die Rückstände aus der Produktion ungefiltert teilweise in die Gewässer der Umwelt fließen lassen wie etwa in Hyderabad in Indien. Deutsche Wissenschaftler haben 2017 dort vor Ort dutzende Proben zum Vorhandensein von multiresistenten Keimen genommen und im Labor in Deutschland analysiert. Eine ungewöhnlich hohe Anzahl dieser gefährlichen Bakterien wurde dabei in den natürlichen Gewässern und im Wassersystem in weiten Teilen von Hyderabad festgestellt.

Tierhaltung

Antibiotika werden auch in der Tierhaltung eingesetzt. Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Verwendungen: einerseits als Arzneimittel, die gezielt im Rahmen einer veterinärmedizinischen Behandlung eingesetzt werden. Andererseits die Anwendung von Antibiotika als Wachstums- und Leistungsförderer, die besonders umstritten ist. Diese letztgenannte Einsatzart ist in der EU Anfang 2006 verboten worden, nachdem sie bereits 1995 in Dänemark, seit 1997 in Vorarlberg und 1999 in der Schweiz aufgrund einzelstaatlicher Selbstbeschränkungen nicht mehr eingesetzt werden dürfen.

Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, kann die veterinärmedizinische Behandlung unter Umständen die antibiotische Behandlung des gesamten Bestandes erfordern. Bei dieser Metaphylaxe genannten Anwendung wird ein besonders hoher Selektionsdruck auf die in der Stallung vorhandenen Bakterienstämme hervorgerufen, der nur die wenigen (durch natürliche Mutation normalerweise vorhandenen) resistenten Erreger überleben lässt. Alle empfindlichen Mikroorganismen werden aber abgetötet. Die verbleibenden Erreger bilden dann den resistenten Stamm, wenn sie nicht als Restinfektion durch die Immunreaktion des Tieres oder Menschen abgetötet werden. Dadurch kann das Antibiotikum gegen die bekannten Infektionen unwirksam werden. Resistente Bakterien können dann andere Organismen erreichen und zu erschwerten Krankheitsverläufen bis hin zu Therapieversagen führen. Dadurch haben sich in der Vergangenheit bereits erhöhte Resistenzen gegen Antibiotika bei Tieren und Menschen ereignet. Hauptsächlich gefährdet sind Arbeiter in Schweine- und Geflügelbetrieben. In den USA wird schätzungsweise mindestens dieselbe Menge Antibiotika an Tiere verabreicht wie an Menschen. Antibiotikaresistente Salmonella-, Campylobacter- und Escherichia-choli-Stämme, die humanpathogen sind, werden mit steigender Häufigkeit in großen Geflügel- und Rinderproduktionsbetrieben nachgewiesen.

Molekularbiologische Forschung

Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet. Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt, ob ein Stamm ein bestimmtes Gen trägt, das man dem Bakterium einbauen möchte. Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert. Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt, welches das entsprechende Antibiotikum enthält. Dadurch wird auch ein späterer Verlust des Plasmids signalisiert, da bei dessen Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt.

Gesamtverordnungen von Antibiotika in Deutschland nach definierten Tagesdosen 1992–2013

Seit 1992 haben die klassischen β-Lactame (Penicilline, Aminopenicilline und Cephalosporine) ihre führende Position gemessen in definierten Tagesdosen ausgebaut, während der Anteil der Tetracycline zurückging. Aminopenicilline (überwiegend Amoxicillin) haben dabei die Oralpenicilline praktisch ersetzt.

Neben der Weiterentwicklung bekannter Substanzklassen mit bekannten Wirkprinzipien, die den Großteil der in den letzten Jahrzehnten erfolgten Markteinführungen ausmachen, wird auch die Entwicklung von Substanzen mit neuartigen Angriffspunkten als erforderlich angesehen. Neben den bisher vorherrschenden Targets (Zellwandsynthese, ribosomale Proteinsynthese, DNA-Replikation, Folsäuresynthese) könnten etwa

als zusätzliche Angriffspunkte verstärkt von Bedeutung werden. Ebenso gewinnt die Ausweitung der Suche nach neuen Molekülen auf ökologische Nischen und die Genome von Mikroorganismen, insbesondere auch nicht kultivierter (Metagenom), an Bedeutung. Eine innovative Strategie stellt die Hemmung pathogener Erreger dar, ohne sie abzutöten. Dadurch entfällt der Selektionsdruck, der zur Verbreitung einer Resistenz beiträgt.

Einige neue Stoffe bzw. Stoffgruppen und Wirkprinzipien wurden in der jüngeren Vergangenheit aus der präklinischen Forschung beschrieben: Plectasin beispielsweise, das aus der Gruppe der bei Pilzen, Tieren und Pflanzen verbreiteten sogenannten Defensine stammt und nicht nur die bakterielle Zellwandsynthese stört, sondern auch das Immunsystem des Wirts stimulieren soll; Platensimycin und Platencin, zwei aus dem Bodenbakterium Streptomyces platensis isolierte Stoffe, die selektiv die bakterielle Lipid-Biosynthese inhibieren; die neuartigen RNA-Polymerase-Hemmer Myxopyronin, Corallopyronin und Ripostatin; die MTAN-Inhibitoren, die in das Quorum sensing eingreifen und die Fähigkeit bestimmter Bakterien unterdrücken schützende Biofilme zu bilden; Closthioamid, ein strukturell ungewöhnliches Molekül mit zahlreichen Schwefelatomen, das vom anaeroben Bodenbakterium Clostridium cellulolyticum gebildet wird und gegen multiresistente Krankheitserreger aktiv ist; das Triclosan-Derivat PT70, das die Mykolsäuresynthese der Mykobakterien hemmt.

In der Phase der Grundlagenforschung befinden sich erst vor kurzem entdeckte und antibiotisch wirksame Acyldepsipeptide (ADEPs). Sie setzen in Bakterienzellen eine spezielle Kontrollfunktion außer Kraft, was einen neuartigen Wirkungsmechanismus darstellt. Die neuartigen Wirkstoffe haben als Zielmolekül eine ClpP-Protease, ein Proteine-zerschneidendes Enzym. Normalerweise bewirkt diese spezielle Protease über einen strikt kontrollierten Prozess das Recycling von defekten Bakterienproteinen. Wird dieser Kontrollprozess durch ADEPs unterbunden, baut die ClpP-Protease auch gesunde und für den Stoffwechsel des Bakteriums lebenswichtige Proteine ab, zu denen auch das für die Zellteilung wichtige FtsZ-Protein gehört. Die Bakterien können sich somit nicht mehr teilen und sterben ab. Mit der neuen Wirkstoffgruppe der ADEPs erhoffen sich die Forscher ein neuartiges, breit wirksames Antibiotikum, das auch in der Lage wäre, multiresistente Bakterien abzutöten.

Forscher der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel haben entdeckt, dass der Süsswasserpolyp Hydra magnipapillata ein Protein mit der Bezeichnung Hydramacin-1 bildet, das eine Reihe von Bakterien regelrecht verklumpen lässt und tötet. Es gelang ihnen auch das zugehörige Gen zu isolieren, sodass sie das Protein in Reinform für weitere Untersuchungen herstellen konnten. Dabei konnten sie feststellen, dass Hydramacin-1 schon in relativ geringer Dosierung Enterobakterien, Klebsiellen, Streptokokken und Yersinien abzutöten vermag. Allerdings war es gegen einige andere Keime wie beispielsweise Staphylococcus aureus weniger wirksam.

Hilfe bei Infektionen mit resistenten Bakterien verspricht ferner die Therapie mit Bakteriophagen – hochspezialisierten Viren, welche Bakterien als Wirtszellen nutzen. Derzeit arbeiten verschiedene Pharmaunternehmen an der Zulassung der Phagentherapie.

Eine neue Stoffgruppe stellt das Teixobactin aus dem Bodenbakterium Eleftheria terrae dar, das im Januar 2015 durch einen Artikel in der Fachzeitschrift Nature vorgestellt wurde. Die gegen Gram-positive Bakterien wirksame Substanz Teixobactin soll bisher keine Resistenzentwicklung bei denjenigen Bakterien zeigen, die für Teixobactin empfindlich sind, weil in den Aufbau der Bakterienzellwand „an vielen entscheidenden Stellen“ eingegriffen wird und durch viele gleichzeitig notwendige Anpassungen der Bakterien eine Resistenzbildung erschwert wird.

Eine weitere Gruppe unter den neuartigen Antibiotika sind die gegen gramnegative Keime wirksamen Outer Membrane Protein Targeting Antibiotics (abgekürzt „Ompta“). Sie interagieren mit Bestandteilen der Außenmembran gramnegativer Bakterien, indem sie einerseits an fettähnliche Membrankomponenten binden und andererseits an das Membranprotein BamA. Dieses ist für den Aufbau der äußeren Hülle der Bakterien wichtig. Weil die Membran nicht mehr gebildet werden kann, sterben die Keime ab. Vorbilder für synthetische Ompta sind natürliche antimikrobielle Proteine wie das im Schwein vorkommende Protegrin oder das Thanatin aus der Wanze. Ein erster Kandidat, Murepavadin, war bis 2019 in der klinischen Prüfung gegen Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas aeruginos, eine weitere Substanz (POL7306) soll 2020 in die klinische Prüfung am Menschen überführt werden.

Eintragsquellen von Arzneimitteln und Arzneimittelrückständen in die Umwelt

Missbrauch von Antibiotika

Die Wirksamkeit von Antibiotika steht grundsätzlich außer Frage und ist in vielen Fällen lebensrettend. Der organisierte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von Medizinern abgelehnt. Der Einsatz von Antibiotika bei Virusinfektionen und Entzündungen der oberen Atemwege oder beispielsweise der Nasennebenhöhlen ist aufgrund der Wirkungslosigkeit von Antibiotika gegenüber Viren in der Regel sinnlos (eine Ausnahme ist die Forschungschemikalie Feglymycin) und kann verstärkt zur Resistenzentwicklung von Bakterien beitragen. Aus diesen Gründen muss die Indikation für jede Antibiotikatherapie individuell und verantwortungsvoll entschieden werden. Dies wird im englischen Sprachraum auch als „Antibiotic Stewardship“ bezeichnet.

Rückstände in der Umwelt

Antibiotikaresistente Bakterien werden in großen Mengen über Gülle und Mistausbringung aus der Intensivtierhaltung direkt in der Umwelt freigesetzt. Daneben werden auch durch direkten Stoffeintrag Antibiotika selbst in die Umwelt eingetragen. Dort entfalten sie eine biologische Wirkung und könnten auch dort noch eine Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien bewirken. Neuere Studien belegen einen starken Anstieg multiresistenter Bakterien in der Umwelt. Der Weg der resistenten Erreger zurück zum Menschen ist überall dort möglich, wo Kontakt zu fäkal verunreinigtem Wasser wie Badegewässern besteht. Wissenschaftler fordern, den Eintrag von Antibiotika aus der Tierhaltung zu verringern.

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Commons: Antibiotika – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Antibiotikum – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
Wiktionary: Breitbandantibiotikum – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
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Normdaten (Sachbegriff): GND:4002257-2(OGND, AKS)

Antibiotikum
antibiotikum, molekül, welches, wachstum, bakterien, viren, pilzen, oder, protozoen, verlangsamt, oder, verhindert, sprache, beobachten, bearbeiten, weitergeleitet, antibiotika, früher, auch, antibioticum, griech, ἀντί, anti, gegen, βίος, bios, leben, plural, . Antibiotikum Molekul welches das Wachstum von Bakterien Viren Pilzen oder Protozoen verlangsamt oder verhindert Sprache Beobachten Bearbeiten Weitergeleitet von Antibiotika Ein Antibiotikum fruher auch Antibioticum von griech ἀnti anti gegen und bios bios Leben Plural Antibiotika Antibiotica im ursprunglichen Sinne ist ein naturlich gebildetes niedermolekulares Stoffwechselprodukt von Pilzen oder Bakterien das schon in geringer Konzentration das Wachstum anderer Mikroorganismen hemmt oder diese abtotet Als Antibiotikum im weiteren Sinn gilt auch eine antimikrobiell eingesetzte Substanz die in der Natur nicht vorkommt und teilsynthetisch vollsynthetisch oder gentechnisch gewonnen wird nicht jedoch Desinfektionsmittel 1 2 3 Antibiotika und ihre Derivate werden vielfach als Antiinfektiva Arzneistoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet Im allgemeinen Sprachgebrauch bezieht sich die Bezeichnung Antibiotika meistens auf Arzneistoffe oder Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten Zusammen mit Mitteln gegen Infektionskrankheiten durch Protozoen Antiprotozoika gegen Pilze Antimykotika gegen Viren Virostatika und Wurmer Anthelminthika bilden sie die Gruppe der Therapeutika gegen Infektionskrankheiten Antiinfektiva 2 Inhaltsverzeichnis 1 Zum Begriff 2 Geschichte 2 1 Hintergrund 2 2 Balds Augensalbe 2 3 1893 1897 Vorarbeiten von Gosio und Duchesne 2 4 1910 Paul Ehrlich und das Arsphenamin 2 5 1928 Alexander Fleming entdeckt das Penicillin 2 6 Seit 1941 Weite Verbreitung und Forschung bis heute 3 Wirkung antibakteriell wirksamer Antibiotika 3 1 b Lactame 3 2 Glykopeptide 3 3 Polyketide 3 4 Lincosamide 3 5 Aminoglykosid Antibiotika 3 6 Polypeptid Antibiotika 3 7 Lipopeptid Antibiotika 3 8 Epoxid Antibiotika 3 9 Chinolon Antibiotika 3 10 Streptogramine 3 11 Sulfonamide 3 12 Oxazolidinone 3 13 Ansamycine 3 14 Nitroimidazole 4 Einteilung nach dem Wirkmechanismus 4 1 Hemmung der Zellwandsynthese 4 2 Hemmung der Proteinbiosynthese am Ribosom 4 3 Wirkung auf bakterielle Nukleinsauren 4 4 Hemmung des Energiestoffwechsels 5 Probleme 5 1 Nebenwirkungen 5 2 Wechselwirkungen 6 Resistenzen und Entwicklung neuer Antibiotika 7 Besondere Anwendungsgebiete 7 1 Tierhaltung 7 2 Molekularbiologische Forschung 8 Verbrauchsstatistik 9 Forschung und Alternativen 10 Kritik 10 1 Missbrauch von Antibiotika 10 2 Ruckstande in der Umwelt 11 Literatur 12 Weblinks 13 EinzelnachweiseZum Begriff BearbeitenDie Bezeichnung Antibiotikum leitet sich von Antibiose ab einer von Paul Vuillemin 1889 eingefuhrten Bezeichnung fur eine Beziehung zwischen Lebewesen die fur einen der Beteiligten Nachteile mit sich bringt indem dessen Wachstum und oder Fortpflanzung gehemmt oder es abgetotet wird 4 Obwohl Antibiose schon lange bekannt ist gilt als der erste therapeutisch antimikrobiell eingesetzte Stoff das synthetisch hergestellte Arsphenamin Die Bezeichnung Chemotherapeutikum fur chemisch synthetische antimikrobielle Stoffe stammt aus der Zeit der grosstechnischen synthetischen Herstellung der Sulfonamide Erst spater wurde das Penicillin als erster naturlich vorkommender antimikrobieller Wirkstoff in die antibakterielle Therapie eingefuhrt Heute bezeichnet man allgemein sowohl Stoffe biologischen Ursprungs Antibiotika im ursprunglichen Sinn als auch synthetisch hergestellte Chemotherapeutika als Antibiotika 2 Ausser im chemischen wird inzwischen auch im biologischen Sinn die Definition weiter gefasst Sie beschrankt den biogenen Ursprung der Antibiotika nicht nur auf Mikroorganismen wie Pilze und Bakterien sondern umfasst auch Stoffe wie Phytoalexine und Defensine aus hoher organisierten Lebewesen wie Pflanzen und Tieren auch beim Menschen 5 ist das Vorhandensein korpereigener antibiotisch wirksamer Stoffe bekannt Geschichte BearbeitenHintergrund Bearbeiten Entdeckung und Anwendung der Antibiotika gehoren zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte und wurden auch in Romanform 6 geschildert Louis Pasteur formulierte den Satz Leben verhindert Leben nachdem er 1877 erkannt hatte dass sich manche Bakterienarten gegenseitig am Wachstum hindern 7 Balds Augensalbe Bearbeiten 2015 wurde von einem englischen Forscherteam das sogenannte Bald s Leechbook aus dem 10 Jahrhundert untersucht Sie fanden heraus dass eine nach einem darin erwahnten Rezept angefertigte Augensalbe in vitro eine bakterizide Wirkung gegenuber dem Bakterium Staphylococcus aureus zeigte In einem Modell aus infiziertem Mausgewebe vermochte sie die Keimzahl eines multiresistenten Krankenhauskeims Staphylococcus aureus MRSA deutlich zu reduzieren Die Salbe enthielt eine Zubereitung aus Knoblauch Zwiebeln Wein und Ochsengalle 8 1893 1897 Vorarbeiten von Gosio und Duchesne Bearbeiten Aus einem Schimmelpilz der Gattung Penicillium isolierte Bartolomeo Gosio 1893 Mycophenolsaure die er sogar kristallin darstellen konnte Gosio beobachtete dass er damit das Wachstum des Milzbranderregers behindern konnte Er veroffentlichte diese Arbeiten 1893 und noch einmal 1896 sie wurden jedoch international nicht wahrgenommen wohl weil er auf Italienisch schrieb Ebenfalls bereits dreissig Jahre vor Alexander Fleming dem offiziellen Entdecker des Penicillins schrieb der franzosische Militararzt Ernest Duchesne seine Doktorarbeit uber seine als Medizinstudent gemachte Beobachtung dass bestimmte Schimmelpilze uber antibiotische also Bakterien abtotende Eigenschaften verfugen Er gilt heute als erster Entdecker der antimikrobiellen Wirksamkeit von Schimmelpilzen Angeregt wurden seine Forschungen durch die Beobachtung dass die im Militarhospital beschaftigten arabischen Stallknechte die Sattel fur die Pferde in einem dunklen feuchten Raum aufbewahrten um die Bildung von Schimmelpilzen zu fordern Auf Duchesnes Frage warum sie das taten antworteten die Stallburschen dadurch wurden die Wunden die durch das Scheuern der Sattel entstunden schneller abheilen 1896 bereitete Duchesne eine Losung aus diesen Schimmelpilzkulturen zu und injizierte sie mehreren erkrankten Meerschweinchen Wie sich herausstellte genasen alle Versuchstiere nach verabreichter Injektion Anschliessend studierte Duchesne die Wechselwirkung zwischen Escherichia coli und Penicillium glaucum in einer Reihe penibel durchgefuhrter Experimente Dabei stellte sich heraus dass in einer Kultur die lediglich diese beiden Spezies enthielt der Pilz in der Lage war das Bakterium zu eliminieren Des Weiteren zeigte sich dass ein Versuchstier das mit einem Typhusbazillus in einer normalerweise todlichen Dosis beimpft wurde keinerlei Anzeichen einer Erkrankung zeigte mithin also vollig gesund war sofern es zuvor ebenfalls mit Penicillium glaucum beimpft worden war in dieser Hinsicht weichen die Ergebnisse von Duchesne von den Ergebnissen von Fleming ab Der von Fleming entdeckte Stamm Penicillium notatum zeigte bei Typhus keinerlei Effekte Seine Doktorarbeit mit dem Titel Contribution a l etude de la concurrence vitale chez les micro organismes antagonisme entre les moisissures et les microbes Untersuchungen zum Uberlebenskampf der Mikroorganismen Der Antagonismus von Schimmelpilzen und Mikroben die er im Jahre 1897 zur Erlangung der Doktorwurde einreichte war die erste wissenschaftliche Arbeit die sich mit den Moglichkeiten eines therapeutischen Einsatzes von Schimmelpilzen aufgrund deren antimikrobieller Eigenschaften auseinandersetzte Seinerzeit lehnte das Institut Pasteur die Doktorarbeit des damals vollig Unbekannten und gerade erst 23 Jahrigen ab Duchesne drangte auf mehr Forschungen aber der Militardienst hinderte ihn daran auf diesem Gebiet weitere Aktivitaten zu entfalten Erst 1949 funf Jahre nachdem Alexander Fleming den Nobelpreis erhalten hatte wurde Duchesne von der franzosischen Academie nationale de medecine posthum fur seine Verdienste geehrt 1910 Paul Ehrlich und das Arsphenamin Bearbeiten Vielfach wird heute noch das 1910 von Paul Ehrlich eingefuhrte Arsphenamin als das zuerst entdeckte Antibiotikum der Geschichte angesehen Sein Wirkungsspektrum war auf Spirochaten begrenzt Schmalspektrum Antibiotikum es ermoglichte dadurch erstmals eine wirksame und relativ ungefahrliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis Anders als das spatere Penicillin beruhten Arsphenamin und seine bis 1945 in Deutschland hergestellten Nachfolger u a das 1934 zunachst als Antiinfektivum eingefuhrte Sulfamidochrysoidin Handelsname Prontosil noch nicht auf Schimmelpilzen sondern auf kunstlich hergestellten Farbstoffen Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelost worden Als nachstes Antibiotikum wurde dann 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht 1928 Alexander Fleming entdeckt das Penicillin Bearbeiten Die Wiederentdeckung der Penicilline durch Alexander Fleming begann 1928 mit einer vergessenen und verschimmelten Staphylokokkenkultur am St Mary s Hospital in London als er entdeckte dass auf dem Nahrboden der Bakterienkultur ein Schimmelpilz Penicillium notatum wuchs der die Vermehrung der Bakterien in der Nachbarschaft des Pilzes verhindert hatte Den aus dem Nahrmedium gewonnenen Bakterien totenden Stoff nannte er Penicillin und veroffentlichte seine Erkenntnisse 1929 im British Journal of Experimental Pathology 9 Da Penicillium notatum heute Penicillium chrysogenum als das nachste medizinisch eingesetzte Antibiotikum im Gegensatz zu den vorher genannten Antibiotika nicht chemisch synthetisiert werden konnte sondern durch Mikroorganismen Pilze hergestellt werden musste erfolgte die Behandlung des ersten Patienten mit Penicillin erst 1941 nach Gewinnung in chemisch ausreichend reiner Form durch die Oxforder Gruppe um Ernst B Chain und Howard W Florey 10 Seit 1941 Weite Verbreitung und Forschung bis heute Bearbeiten Mit dem Penicillin begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika in der Medizin Die Erfolge des Penicillins fuhrten zur Suche und Entdeckung weiterer Antibiotika Streptomycin Chloramphenicol Aureomycin Tetracyclin und vieler anderer Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab 11 12 Der bekannteste Produzent von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum fruher P notatum Sein Produkt das Penicillin ist heute in der Laiensprache ein Synonym fur Antibiotika Auch heute noch werden zahlreiche medizinisch verwendete Antibiotika biotechnologisch produziert als Produzenten dienen Bakterien wie die Streptomyceten Eine ebenfalls sehr grosse Gruppe von Antibiotika sind Semisyntheseprodukte die also chemisch verandert wurden sich aber auch von naturlichen Produzenten ableiten Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt d h man verzichtet vollstandig auf einen biotechnologischen Verfahrensschritt In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstarkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht Heute zahlen Antibiotika zu den weltweit am haufigsten verschriebenen Medikamenten mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den grossten Einzelbereich nach der gesamten Erfassung unseres Arzneimittelverbrauchs Von den heute etwa 8 000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2 775 Antibiotikapraparate zugelassen 1987 hatten 10 bis 15 dieser Praparate einen Marktanteil von etwa vier Funftel des Gesamtumsatzes Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins neun Prozent Wirkung antibakteriell wirksamer Antibiotika BearbeitenMan unterscheidet grundsatzlich zwei Arten der Wirkung bakteriostatisch Bakterien werden an der Vermehrung gehindert aber nicht abgetotet bakterizid Bakterien werden abgetotet etwa durch Bakteriolyse also Auflosung ihrer Zellwand Ansatzpunkt fur die gewunschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Bakterienzellen die in tierischen bzw menschlichen Zellen nicht vorkommen So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese der Proteinsynthese am Ribosom der DNA Replikation oder der Folsauresynthese erfolgen Bakterien sind die einzigen bekannten Organismen deren Zellwand aus Murein besteht Dieser Zucker kommt ausschliesslich in Bakterien vor kein anderes bekanntes Lebewesen kann Murein produzieren Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA Replikation als der Mensch Menschliche Zellen bilden auch keine Folsaure wie Bakterien sondern nehmen sie mit der Nahrung auf Nur so ist es moglich dass Antibiotika fur den Menschen vergleichsweise gut vertraglich sind Die Vielfalt an Bakterien auf die ein Antibiotikum wirkt sein Wirkungsspektrum ist je nach Antibiotikum unterschiedlich breit Antibiotika bei denen dieses Wirkungsspektrum sehr breit ist die also auf eine Vielzahl unterschiedlicher Bakterien wirken nennt man Breitbandantibiotika Nach der chemischen Struktur unterscheidet man verschiedene Antibiotikagruppen b Lactame Bearbeiten b Lactam Antibiotika kurz b Lactame binden fest kovalent und irreversibel an bestimmte Penicillin Binde Proteine PBP die zustandig fur das Entstehen von Peptidbindungen in dem bakteriellen Zellwandbestandteil Murein sind Es sind verschiedene solcher PBP wie etwa die D Alanin Transpeptidasen als Angriffspunkte fur b Lactam Antibiotika bekannt Durch die Blockade dieser Enzyme kommt es zur Storung der Mureinbiosynthese so dass die wichtigen Zellwandbestandteile nicht neu produziert werden konnen Aus den entstehenden Lasionen Locher entsteht eine Instabilitat der Zellwand und der hohe osmotische Druck fuhrt zur Lyse und somit zum Absterben der Zelle 13 Unter extremen Bedingungen Labor lassen sich regelrecht platzende Bakterienzellen beobachten Grundstruktur der Penicilline der b Lactamring ist rot markiert Grundstruktur der Cephalosporine der b Lactamring ist rot markiert b Lactam Antibiotika wirken im Prinzip bakterizid Typische Vertreter sind Penicilline Cephalosporine Monobactame und Carbapeneme Fur eine feinere Unterteilung sei auf den Artikel b Lactam Antibiotika verwiesen b Lactam Antibiotika werden fur bestimmte Anwendungen mit b Lactamase Inhibitoren kombiniert b Lactamase Inhibitoren blockieren die von manchen Bakterien gebildeten b Lactamasen die b Lactam Antibiotika durch Spaltung unwirksam machen wurden Feste Kombinationen sind Clavulansaure Amoxicillin Sulbactam Ampicillin Tazobactam Piperacillin Glykopeptide Bearbeiten Glykopeptide gehoren ebenfalls zu den bakteriolytisch wirkenden Antibiotika Sie wirken ausschliesslich auf grampositive Bakterien Ahnlich wie b Lactame hemmen sie die Biosynthese des bakteriellen Zellwandbestandteils Murein Peptidoglycan jedoch ist der Wirkungsmechanismus ein anderer Glykopeptide verhindern durch Komplexierung von endstandigen D Alanyl D Alanin Sequenzen der Peptidoglykane deren Verlangerung und Quervernetzung indem so die Transglycosylase gehemmt wird 14 In der wachsenden Bakterienzellwand entstehen Perforationen Locher durch die aufgrund des hohen osmotischen Druckunterschiedes unkontrolliert Wasser in die Bakterienzelle einstromt diffundiert weswegen diese schliesslich platzt Arzneistoffe aus der Gruppe der Glykopeptide sind beispielsweise Vancomycin Dalbavancin und Teicoplanin Nach Gabe einer initialen Normdosis erfolgt die Bestimmung der Erhaltungsdosis anhand der Serumspiegel im Blut vor allem bei gleichzeitiger Therapie mit Aminoglykosiden bei Patienten mit gefahrdeter oder unzureichender Nierenfunktion sowie bei hoher Dosierung und oder langerer Behandlungsdauer 15 Polyketide Bearbeiten Tetracycline Tetracycline wirken gegen grampositive und gramnegative Bakterien Tetracycline hemmen die bakterielle Proteinsynthese indem sie sich an die 30 S Ribosomenuntereinheit anlagern und dadurch die Anlagerung der tRNA verhindern Die Wirkungsweise ist also bakteriostatisch Die Affinitat der Tetracycline zu Bakterienribosomen ist wesentlich grosser als zu Saugetierribosomen Mit mehrwertigen Kationen wie beispielsweise Calciumionen wie sie insbesondere in Milch und Milchprodukten vorkommen oder etwa Magnesiumionen z B enthalten in freiverkauflichen Antazida bilden Tetracycline Komplexverbindungen und werden schlechter resorbiert Glycylcycline Glycylcyclin Antibiotika hemmen das Bakterienwachstum indem sie die bakterielle Proteinsynthese blockieren Sie haben ein breites Wirkungsspektrum gegen gramnegative und grampositive Bakterien sind jedoch wirksamer gegen Tetracyclin resistente Bakterien Glycylcyclin Antibiotika wirken gegen resistente Stamme wie Methicillin resistente Streptococcus pneumoniae Penicillin resistente Streptococcus pneumoniae und Vancomycin resistente Enterokokken Glycylcycline wirken in gleicher Weise wie die strukturverwandten Tetracycline jedoch mit deutlich hoherer ribosomaler Affinitat Dies wirkt sich insbesondere auf Protektionsproteine aus Sie sollen das Problem der bakteriellen Resistenz gegen Tetracyclin uberwinden 16 Resistente Organismen werden haufig aufgrund der weit verbreiteten Verwendung verschiedener Tetracyclin Mittel in der Vergangenheit gesehen Tetracyclinresistenz resultiert typischerweise aus einem der folgenden Grunde chemische Modifikation Austreten von Antibiotika aus der Zelle oder verringerte Bindung von Antibiotika an den Zielrezeptor aufgrund des ribosomalen Schutzes Makrolid Antibiotika Makrolid Antibiotika binden sich an die 50 S Ribosomenuntereinheiten Sie blockieren den Tunnel durch den neu gebildete Polypeptidketten das Ribosom verlassen Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen etwa vier stattfinden und steht dann still weshalb man Makrolid Antibiotika auch Translationshemmer nennt Diese Antibiotika wirken bakteriostatisch Ein Beispiel hierfur ist Erythromycin Ketolide Ketolide nutzen ahnlich wie Makrolid Antibiotika die 50S Ribosomenuntereinheiten sie wechselwirken aber auch mit der 23S rRNA wodurch die Translationsaktivitat gehemmt wird Ausserdem wirken sie durch die Hemmung der Bildung der 30S Untereinheit Ketolide versprechen neue antimikrobielle Wirkstoffe die gegen eine Vielzahl von grampositiven Krankheitserregern wirksam sind auch aufgrund ihrer geringen Neigung die Expression von Resistenzgenen auszulosen Naturliches Picromycinketolid und die verwandte Verbindung Methymycin werden vom Stamm Streptomyces venezuelae ATCC 15439 hergestellt 17 Makrolid und Katholyd Antibiotika hemmen die Proteinsynthese in bakteriellen Ribosomen Die Resistenz gegen diese Antibiotika wird durch Dimethylierung in der 23S r20 RNA des Nukleotids A2058 am ribosomalen Ubergang induziert Lincosamide Bearbeiten Dieser Artikel oder nachfolgende Abschnitt ist nicht hinreichend mit Belegen beispielsweise Einzelnachweisen ausgestattet Angaben ohne ausreichenden Beleg konnten demnachst entfernt werden Bitte hilf Wikipedia indem du die Angaben recherchierst und gute Belege einfugst Lincosamide binden an die 50 S Untereinheit der Ribosomen und verursachen dort eine Hemmung der Proteinsynthese der Bakterien Aufgrund der ahnlichen Wirkungsweise wie Makrolide kann es zu Kreuzresistenzen kommen Lincosamide haben eine bakteriostatische Wirkung Aminoglykosid Antibiotika Bearbeiten Aminoglykoside storen ebenfalls die bakterielle Proteinsynthese Sie lagern sich an die 30 S Ribosomen an wahrend die Proteinbiosynthese noch stattfindet Es entstehen Proteine die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern Diese Antibiotika wirken bakterizid Polypeptid Antibiotika Bearbeiten Polypeptid Antibiotika wirken in der Zellmembran Die Transportmechanismen werden hier gestort weshalb fur die Zellfunktion schadliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden Zu den Polypeptid Antibiotika gehoren die Polymyxine Bacitracin und Tyrothricin Lipopeptid Antibiotika Bearbeiten Verschiedene Untergruppen von Lipopeptiden zeigen antibiotische Eigenschaften Je nach Untergruppe tritt der antibiotische Effekt durch Porenbildung im Erreger durch Blockade der Zellwandsynthese bei Pilzen oder durch Hemmung der Proteinbiosynthese ein Epoxid Antibiotika Bearbeiten Dieser Artikel oder nachfolgende Abschnitt ist nicht hinreichend mit Belegen beispielsweise Einzelnachweisen ausgestattet Angaben ohne ausreichenden Beleg konnten demnachst entfernt werden Bitte hilf Wikipedia indem du die Angaben recherchierst und gute Belege einfugst Epoxid Antibiotika sind irreversible Hemmstoffe des Enzyms MurA UDP N Acetylglucosamin enolpyruvyl transferase MurA katalysiert den ersten Schritt der Mureinbiosynthese den Transfer einer Enolpyruvyleinheit aus Phosphoenolpyruvat PEP an UDP N Acetylglucosamin UNAG Die Wirkung ist bakterizid Chinolon Antibiotika Bearbeiten Chinolon Antibiotika kurz Chinolone werden ausschliesslich synthetisch hergestellt Sie gehoren hinsichtlich ihres Wirkungsprinzips zu den Gyrasehemmern Das Enzym DNA Gyrase ist im Bakterium fur das Entdrillen der DNA Strange unverzichtbar und fuhrt wahrend der DNA Replikation zur Verringerung auftretender innermolekularer Spannungen Durch die Verabreichung von Gyrasehemmern wird dieses Enzym inaktiviert sodass die DNA nicht mehr entdrillt und folglich nicht repliziert werden kann Auch von einigen Chinolonen Ciprofloxacin Norfloxacin ist bekannt dass sie in Gegenwart von mehrwertigen Kationen z B Ca2 aus Milch bzw Milchprodukten oder Mg2 aus Antazida schlechter vom Korper aufgenommen werden und schwacher wirken Streptogramine Bearbeiten Streptogramine existieren in zwei biochemisch unterschiedlich Subgruppen Beide binden an die P Stelle der 50S Untereinheit des Ribosoms und hemmen so die Elongation der Proteinsynthese Subgruppe A und B einzeln betrachtet sind nur bakteriostatisch wirksam Zusammen eingesetzt typischerweise in 70 30 Mischung zeigt sich ein bakterizider Synergismus der aufgrund einer Konformationsanderung der 50S Untereinheit nach Bindung von A Streptograminen die Aktivitat von B Streptograminen vervielfacht Gruppe A Streptogramine alleine blockieren eine fruhe Phase der Elongation indem sie die Donor und Akzeptorstellen des Ribosoms blockieren Ihnen ist es nur moglich an das Ribosom zu binden wenn dieses frei von einer gebundenen Acyl tRNA ist Gruppe B Streptogramine jedoch konnen in jeder Phase der Proteinsynthese das Ribosom besetzen und fuhren so zu einer Hemmung der Elongation als auch zu einer Freisetzung von inkompletten Peptiden Sulfonamide Bearbeiten Allgemeine Struktur der Sulfonamide Sulfonamide sind eine Gruppe synthetischer chemischer Verbindungen die die eine Sulfonamidgruppe enthalten Sie werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet und storen die Nucleinsauresynthese mittels eines Eingriffs in den Folsaurezyklus Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch 18 Sulfanilamid war der erste 1906 entwickelte Sulfonylharnstoff der jedoch erst Ende der 1930er Jahre als antimikrobielles Mittel eingesetzt wurde Antimikrobielle Sulfonamid Mittel sind bakteriostatisch verhindern die Vermehrung von Bakterien toten sie jedoch nicht unbedingt ab und storen die Synthese von Folsaure in Bakterien die fur die Bildung von Nukleinsauren und letztendlich fur DNA und RNA wesentlich ist Menschen erhalten Folsaure aus ihrer Nahrung aber Bakterien mussen sie synthetisieren Antimikrobielle Sulfonamid Mittel konnen mit Trimethoprim kombiniert werden um sie bakterizid zu machen Bakterien abzutoten da Trimethoprim auf ein anderes Enzym im Folsauresyntheseweg einwirkt Oxazolidinone Bearbeiten Oxazolidinone hemmen den Beginn der Synthese eines Peptidstrangs an der Stelle an der sich Ribosom Boten oder messenger RNA und Start tRNA AS Komplex zusammenlagern Sie wirken meist bakteriostatisch auf Gram positive Bakterien Cycloserin als ein Vertreterwirkstoff hemmt auch Gram negative Bakterien sowie das Mycobacterium tuberculosis Ansamycine Bearbeiten Ansamycine wichtigste Untergruppe sind die Rifamycine wirken durch irreversible Bindung an die Beta Untereinheit der prokaryotischen DNA abhangigen RNA Polymerase Auf diese Weise blockieren sie die Bindung des Enzyms an die DNA und damit die Initiierung der Kettenbildung Durch Unterdruckung der RNA Transkription wird letztlich die Proteinsynthese in Bakterien gehemmt Die Wirkung von Ansamycinen ist bakterizid Nitroimidazole Bearbeiten Nitroimidazole wirken uber reaktive Zwischenprodukte die insbesondere in sauerstoffarmen und nur in geringem Umfang in Zellen mit normaler Sauerstoffversorgung bei der Reduktion der Nitrogruppe entstehen Diese wirken bakterizid indem sie bei suszeptiblen Erregern obligat anaerobe Bakterien bestimmte Protozoen DNA Strangabbruche bewirken 19 Die reaktiven Reduktionsprodukte der neueren bicyclischen Nitroimidazole Delamanid und Pretomanid hemmen bei Mykobakterien die Bildung von Mykolsauren die Zellwandbestandteile darstellen 20 Einteilung nach dem Wirkmechanismus Bearbeiten Angriffspunkte der Antibiotika bei Bakterien Hemmung der Zellwandsynthese Bearbeiten b Lactam Antibiotika Carbapeneme Imipenem Meropenem Ertapenem Cephalosporine Monobactame Aztreonam Penicilline Penicillin G Benzylpenicillin Penicillin V Phenoxymethylpenicillin Ureidopenicilline Acylaminopenicilline Piperacillin Mezlocillin Azlocillin Aminopenicilline Ampicillin Amoxicillin Isoxazolylpenicilline Flucloxacillin Methicillin Oxacillin b Lactamase Hemmer Clavulansaure Sulbactam Tazobactam Sultamicillin Nukleosid Antibiotika z B Puromycin Blasticidin S Polyoxine Epoxid Antibiotika Fosfomycin Glycopeptide Teicoplanin Vancomycin Polypeptide Bacitracin Colistin Gramicidin Polymyxin B Tyrothricin Teixobactin Fosmidomycin Bicylische Nitroimidazole Pretomanid DelamanidHemmung der Proteinbiosynthese am Ribosom Bearbeiten Aminoglykoside Amikacin Gentamicin Kanamycin Neomycin Netilmicin Streptomycin Tobramycin Chloramphenicol Fusidinsaure Ketolide Cethromycin Narbomycin Telithromycin Lincosamide Clindamycin Lincomycin Lipopeptide Daptomycin Caspofungin Streptogramine Dalfopristin Quinupristin Makrolide Azithromycin Clarithromycin Erythromycin Roxithromycin Oxazolidinone Cycloserin heute als Terizidon Linezolid Tedizolid Eperezolid Tetracycline Doxycyclin Minocyclin Tetracyclin Oxytetracyclin Glycylcycline TigecyclinWirkung auf bakterielle Nukleinsauren Bearbeiten Gyrasehemmer Hemmer der DNA Replikation Fluorchinolone Generation 1 Norfloxacin Generation 2 Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin Generation 3 Levofloxacin Generation 4 MoxifloxacinAminocumarineBakterizide DNA Schaden Komplexbildung Strangbruch 2 und 5 Nitroimidazole Metronidazol Tinidazol NimorazolFolsaureantagonistenSulfonamide Sulfadiazin Sulfadoxin Sulfamethoxazol Sulfasalazin Diaminopyrimidine Pyrimethamin TrimethoprimAnsamycine Hemmer der bakteriellen RNA Polymerase Rifamycine RifampicinHemmung des Energiestoffwechsels Bearbeiten Bedaquilin 21 Probleme BearbeitenNebenwirkungen Bearbeiten In der Regel sind Antibiotika gut vertraglich und haben eine grosse therapeutische Breite Nebenwirkungen sind in erster Linie Allergien die Storung der Darmflora 22 Antibiotika assoziierte Diarrhoe und das Auftreten von Pilzinfektionen selten pseudomembranose Colitis Bei der Behandlung mit Breitbandantibiotika kann durch die Storung bzw Zerstorung der Darmflora die lebensbedrohliche Infektion mit Clostridium difficile ausgelost werden 23 Insbesondere eine starke und bestandige Behandlung kann zu einer nachhaltigen bzw endgultigen Schadigung der den Darm besiedelnden Mikroorganismen fuhren 24 Besonders empfindlich auf Antibiotika reagiert die Darmflora von Kindern bis etwa zum dritten Lebensjahr da sie in dieser Zeit ihre entscheidende Entwicklungsphase hat Fluorchinolone aus der Wirkstoffgruppe der Gyrasehemmer konnen zu Sehnenrissen und weiteren bislang unbekannten Nebenwirkungen fuhren 25 Hierzu besteht noch Forschungsbedarf 26 Antibiotika wurden in Zusammenhang mit Nierensteinen gebracht Besonders stark ist die Inzidenz bei Kindern 27 Eine weitere unerwunschte Wirkung etwa von Erythromycin Cotrimoxazol Pentamidin und Moxifloxacin kann die im EKG sichtbare Verlangerung der QTc Zeit mit daraus resultierender Herzrhythmusstorung sein 28 Viele Antibiotika sind mit neurotoxischen Nebenwirkungen wie Horschaden Neuropathien oder Enzephalopathien assoziiert Aminoglykoside Cephalosporine Penicilline Carbapeneme Tetracycline Sulfonamide Makrolide Fluorchinolone Oxazolidinone Polymyxine Clindamycin Vancomycin und Nitrofurantoin 29 Selten verursachen Antibiotika auch andere organtoxische Wirkungen etwa Nierenschaden bei Gentamicin und Polymyxinen 30 Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer innerlicher Verabreichung so starke Nebenwirkungen dass sie nur ortlich angewendet werden Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika Bei manchen Infektionen wie Syphilis oder Borreliose konnen Antibiotika eine so genannte Herxheimer Reaktion auslosen bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetoteten Bakterien uberschwemmt wird Nebenwirkungen sind oft temporar jedoch kann es in seltenen Fallen zu lang anhaltenden Schaden und dauerhaften Behinderungen kommen Fluorchinolone Ofloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin verursachen den Grossteil an dauerhaften Behinderungen aber auch andere Antibiotika wie Cefdinir Nitrofurantoin Amoxicillin Doxycyclin Amoxicillin Clavulansaure Clarithromycin Cotrimoxazol Cefalexin und Azithromycin konnen permanente Schaden hinterlassen 31 Nebenwirkungen konnen durch die Einschrankung der ubermassigen Verordnung z B bei Viruserkrankungen und eine verzogerte Verordnung reduziert werden Bei der verzogerten Verordnung werden Rezepte nur im Falle einer Verschlechterung eingelost da eine spontane Besserung innerhalb der folgenden Tage moglich ist 32 Bei verschiedenen Erkrankungen ist weiterhin eine kurzere Antibiotikatherapie mit gleichbleibendem Behandlungserfolg moglich was das Risiko fur Nebenwirkungen senkt Im Falle von Lungenentzundung 3 5 statt 7 10 Tage intraabdomineller Infektionen 4 statt 10 Tage akuter bakterieller Sinusitis 5 statt 10 Tage und chronischer Knochenmarksentzundung 42 statt 84 Tage 33 Wechselwirkungen Bearbeiten Viele Antibiotika konnen die Wirkung anderer Medikamente oder Genussmittel beeinflussen So konnen beispielsweise manche Gyrasehemmer den Abbau des Stimulans Coffein in der Leber behindern die Wechselwirkung ist moglicherweise klinisch relevant 34 35 Hohe Coffeinspiegel konnen Herzklopfen Kopfschmerz und Schwindel verursachen Verschiedene Antibiotika der Tetracyclin Gruppe verlieren an Wirkung in Kombination mit Milch Kase Quark und Joghurt 36 37 Sie werden durch die in Milch und Milchprodukten enthaltenen Calciumionen Ca2 durch Komplexbildung inaktiviert Resistenzen und Entwicklung neuer Antibiotika BearbeitenUnter Antibiotikaresistenz versteht man die Widerstandsfahigkeit von Bakterien gegen Antibiotika Durch die Vermehrung von Bakterienindividuen die durch Antibiotika nicht abgetotet oder in ihrem Wachstum gehemmt werden entstehen resistente Bakterienstamme deren Behandlung mit einem bestimmten oder gar mehreren Antibiotika unwirksam ist Mittlerweile treten zunehmend multiresistente Bakterien auf siehe MRSA Auch sind bereits erste Supererreger nachgewiesen die gegen samtliche bekannte Antibiotika resistent sind Es handelt sich um ein wachsendes Problem Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europaer mit Bakterien die gegen bekannte Antibiotika resistent waren 50 000 von ihnen starben daran 38 Besonders in Afrika sterben Menschen an Infektionen mit Krankheiten die nicht mit Antibiotika behandelt werden konnen 39 Steuere man nicht an allen Fronten dagegen durften um das Jahr 2050 schatzungsweise 10 Millionen Menschen jahrlich an solchen resistenten Erregern sterben 40 In schweren Fallen wird auf Reserveantibiotika zuruckgegriffen die fur normale Therapien nicht eingesetzt werden sollen Dazu zahlen aktuell Linezolid Daptomycin Tigecyclin und Streptogramine insbesondere Quinupristin und Dalfopristin 41 42 Die Weltgesundheitsorganisation WHO warnte bereits 2012 43 davor dass Mutanten der Gonorrhoe bald gegen ein als letzte Behandlungsmoglichkeit geltendes Breitband Antibiotikum resistent werden konnen 44 Hauptgrund fur die zunehmende Resistenz ist der gestiegene Einsatz an Antibiotika 45 Zusatzlich zu den bereits seit etlichen Jahren bekannten Resistenzen von grampositiven Bakterien Methicillin resistenter Staphylococcus aureus MRSA Vancomycin resistenter Staphylococcus aureus VRSA Vancomycin resistente Enterokokken VRE werden jungst auch zunehmend Resistenzen bei gramnegativen Erregern gegen etwa b Lactam Antibiotika NDM 1 bildende Bakterien beobachtet 46 die als MRGN multiresistente gramnegative Bakterien bezeichnet werden Problematisch sind ferner Multiresistenzen multi drug resistance MDR bei Mykobakterien den Erregern der immer noch weit verbreitet auftretenden Tuberkulose Durch die weltweite Mobilitat von Menschen und Tieren wird die Verbreitung von Resistenzen gefordert Die Problematik der Antibiotikaresistenzen macht es erforderlich dass fortlaufend neue Antibiotika entwickelt werden mit denen sich die resistenten Erreger im Wachstum hemmen lassen Die Zahl der jahrlich neu auf den Markt kommenden Antibiotika geht jedoch kontinuierlich zuruck Dies ist als bedenklich anzusehen da andererseits Antibiotikaresistenzen standig zunehmen Der Ruckgang der neu auf den Markt kommenden Antibiotika wird auf ein Marktversagen zuruckgefuhrt Da neue Antibiotika typischerweise zunachst als Reserve vorgehalten werden lasst sich daraus kein kurzfristiger Gewinn erzielen Andererseits erfordert die Entwicklung durch notwendige Genehmigungsverfahren aber auch durch das Aufsetzen der Produktion hohen finanziellen Aufwand Durch eine vermehrte Fokussierung auf eine Steigerung des Aktionarswerts in der Pharmaindustrie haben zum Stand 2019 fast alle grossen Pharmakonzerne ihre Vorausentwicklung in diesem Bereich wegen mangelnder Gewinnaussichten eingestellt Fuhrende Experten auf dem Gebiet der Antibiotikaforschung bewerten die Situation als aussert alarmierend und warnen vor schwerwiegenden zukunftigen Folgen wie etwa einem starken Anstieg von Todesfallen aufgrund nicht mehr behandelbarer Infektionen 47 Verstarkt wird die Problematik der multiresistenten Keime durch die Produzenten von Antibiotika die Ruckstande aus der Produktion ungefiltert teilweise in die Gewasser der Umwelt fliessen lassen wie etwa in Hyderabad in Indien 48 Deutsche Wissenschaftler haben 2017 dort vor Ort dutzende Proben zum Vorhandensein von multiresistenten Keimen genommen und im Labor in Deutschland analysiert Eine ungewohnlich hohe Anzahl dieser gefahrlichen Bakterien wurde dabei in den naturlichen Gewassern und im Wassersystem in weiten Teilen von Hyderabad festgestellt 49 50 Besondere Anwendungsgebiete BearbeitenTierhaltung Bearbeiten Siehe auch Antibiotika Einsatz bei fast allen Tieren im Artikel Geflugelproduktion Antibiotika werden auch in der Tierhaltung eingesetzt Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Verwendungen einerseits als Arzneimittel die gezielt im Rahmen einer veterinarmedizinischen Behandlung eingesetzt werden Andererseits die Anwendung von Antibiotika als Wachstums und Leistungsforderer die besonders umstritten ist 51 Diese letztgenannte Einsatzart ist in der EU Anfang 2006 verboten worden nachdem sie bereits 1995 in Danemark seit 1997 in Vorarlberg und 1999 in der Schweiz aufgrund einzelstaatlicher Selbstbeschrankungen nicht mehr eingesetzt werden durfen 52 Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist kann die veterinarmedizinische Behandlung unter Umstanden die antibiotische Behandlung des gesamten Bestandes erfordern Bei dieser Metaphylaxe genannten Anwendung wird ein besonders hoher Selektionsdruck auf die in der Stallung vorhandenen Bakterienstamme hervorgerufen der nur die wenigen durch naturliche Mutation normalerweise vorhandenen resistenten Erreger uberleben lasst Alle empfindlichen Mikroorganismen werden aber abgetotet Die verbleibenden Erreger bilden dann den resistenten Stamm wenn sie nicht als Restinfektion durch die Immunreaktion des Tieres oder Menschen abgetotet werden Dadurch kann das Antibiotikum gegen die bekannten Infektionen unwirksam werden Resistente Bakterien konnen dann andere Organismen erreichen und zu erschwerten Krankheitsverlaufen bis hin zu Therapieversagen fuhren Dadurch haben sich in der Vergangenheit bereits erhohte Resistenzen gegen Antibiotika bei Tieren und Menschen ereignet Hauptsachlich gefahrdet sind Arbeiter in Schweine und Geflugelbetrieben 53 In den USA wird schatzungsweise mindestens dieselbe Menge Antibiotika an Tiere verabreicht wie an Menschen Antibiotikaresistente Salmonella Campylobacter und Escherichia choli Stamme die humanpathogen sind werden mit steigender Haufigkeit in grossen Geflugel und Rinderproduktionsbetrieben nachgewiesen 54 Molekularbiologische Forschung Bearbeiten Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt ob ein Stamm ein bestimmtes Gen tragt das man dem Bakterium einbauen mochte Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt welches das entsprechende Antibiotikum enthalt Dadurch wird auch ein spaterer Verlust des Plasmids signalisiert da bei dessen Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt Gesamtverordnungen von Antibiotika in Deutschland nach definierten Tagesdosen 1992 2013Verbrauchsstatistik BearbeitenSeit 1992 haben die klassischen b Lactame Penicilline Aminopenicilline und Cephalosporine ihre fuhrende Position gemessen in definierten Tagesdosen ausgebaut wahrend der Anteil der Tetracycline zuruckging Aminopenicilline uberwiegend Amoxicillin haben dabei die Oralpenicilline praktisch ersetzt 55 Forschung und Alternativen BearbeitenNeben der Weiterentwicklung bekannter Substanzklassen mit bekannten Wirkprinzipien die den Grossteil der in den letzten Jahrzehnten erfolgten Markteinfuhrungen ausmachen wird auch die Entwicklung von Substanzen mit neuartigen Angriffspunkten als erforderlich angesehen Neben den bisher vorherrschenden Targets Zellwandsynthese ribosomale Proteinsynthese DNA Replikation Folsauresynthese konnten etwa an der Aminosaurensynthese beteiligte Enzyme die bakteriellen Fettsaurebiosynthese Proteine die eine Rolle bei der Interaktion zwischen Wirt und Erreger spielen Proteine die zur Persistenz der Bakterien bzw zu deren Uberleben beitragen als zusatzliche Angriffspunkte verstarkt von Bedeutung werden Ebenso gewinnt die Ausweitung der Suche nach neuen Molekulen auf okologische Nischen und die Genome von Mikroorganismen insbesondere auch nicht kultivierter Metagenom an Bedeutung Eine innovative Strategie stellt die Hemmung pathogener Erreger dar ohne sie abzutoten Dadurch entfallt der Selektionsdruck der zur Verbreitung einer Resistenz beitragt Einige neue Stoffe bzw Stoffgruppen und Wirkprinzipien wurden in der jungeren Vergangenheit aus der praklinischen Forschung beschrieben Plectasin beispielsweise das aus der Gruppe der bei Pilzen Tieren und Pflanzen verbreiteten sogenannten Defensine stammt und nicht nur die bakterielle Zellwandsynthese stort sondern auch das Immunsystem des Wirts stimulieren soll 56 57 58 Platensimycin und Platencin zwei aus dem Bodenbakterium Streptomyces platensis isolierte Stoffe die selektiv die bakterielle Lipid Biosynthese inhibieren die neuartigen RNA Polymerase Hemmer Myxopyronin Corallopyronin und Ripostatin 59 die MTAN Inhibitoren die in das Quorum sensing eingreifen und die Fahigkeit bestimmter Bakterien unterdrucken schutzende Biofilme zu bilden 60 Closthioamid ein strukturell ungewohnliches Molekul mit zahlreichen Schwefelatomen das vom anaeroben Bodenbakterium Clostridium cellulolyticum gebildet wird und gegen multiresistente Krankheitserreger aktiv ist 61 das Triclosan Derivat PT70 das die Mykolsauresynthese der Mykobakterien hemmt 62 In der Phase der Grundlagenforschung befinden sich erst vor kurzem entdeckte und antibiotisch wirksame Acyldepsipeptide ADEPs Sie setzen in Bakterienzellen eine spezielle Kontrollfunktion ausser Kraft was einen neuartigen Wirkungsmechanismus darstellt Die neuartigen Wirkstoffe haben als Zielmolekul eine ClpP Protease ein Proteine zerschneidendes Enzym Normalerweise bewirkt diese spezielle Protease uber einen strikt kontrollierten Prozess das Recycling von defekten Bakterienproteinen Wird dieser Kontrollprozess durch ADEPs unterbunden baut die ClpP Protease auch gesunde und fur den Stoffwechsel des Bakteriums lebenswichtige Proteine ab zu denen auch das fur die Zellteilung wichtige FtsZ Protein gehort Die Bakterien konnen sich somit nicht mehr teilen und sterben ab Mit der neuen Wirkstoffgruppe der ADEPs erhoffen sich die Forscher ein neuartiges breit wirksames Antibiotikum das auch in der Lage ware multiresistente Bakterien abzutoten 63 Forscher der Christian Albrechts Universitat zu Kiel haben entdeckt dass der Susswasserpolyp Hydra magnipapillata ein Protein mit der Bezeichnung Hydramacin 1 bildet das eine Reihe von Bakterien regelrecht verklumpen lasst und totet 64 Es gelang ihnen auch das zugehorige Gen zu isolieren sodass sie das Protein in Reinform fur weitere Untersuchungen herstellen konnten Dabei konnten sie feststellen dass Hydramacin 1 schon in relativ geringer Dosierung Enterobakterien Klebsiellen Streptokokken und Yersinien abzutoten vermag Allerdings war es gegen einige andere Keime wie beispielsweise Staphylococcus aureus weniger wirksam 65 66 Hilfe bei Infektionen mit resistenten Bakterien verspricht ferner die Therapie mit Bakteriophagen hochspezialisierten Viren welche Bakterien als Wirtszellen nutzen Derzeit arbeiten verschiedene Pharmaunternehmen an der Zulassung der Phagentherapie 67 Eine neue Stoffgruppe stellt das Teixobactin aus dem Bodenbakterium Eleftheria terrae dar das im Januar 2015 durch einen Artikel in der Fachzeitschrift Nature vorgestellt wurde 68 Die gegen Gram positive Bakterien wirksame Substanz Teixobactin soll bisher keine Resistenzentwicklung bei denjenigen Bakterien zeigen die fur Teixobactin empfindlich sind weil in den Aufbau der Bakterienzellwand an vielen entscheidenden Stellen eingegriffen wird und durch viele gleichzeitig notwendige Anpassungen der Bakterien eine Resistenzbildung erschwert wird Eine weitere Gruppe unter den neuartigen Antibiotika sind die gegen gramnegative Keime wirksamen Outer Membrane Protein Targeting Antibiotics abgekurzt Ompta Sie interagieren mit Bestandteilen der Aussenmembran gramnegativer Bakterien indem sie einerseits an fettahnliche Membrankomponenten binden und andererseits an das Membranprotein BamA Dieses ist fur den Aufbau der ausseren Hulle der Bakterien wichtig Weil die Membran nicht mehr gebildet werden kann sterben die Keime ab Vorbilder fur synthetische Ompta sind naturliche antimikrobielle Proteine wie das im Schwein vorkommende Protegrin oder das Thanatin aus der Wanze 69 70 Ein erster Kandidat Murepavadin war bis 2019 in der klinischen Prufung gegen Atemwegsinfektionen durch Pseudomonas aeruginos 71 eine weitere Substanz POL7306 soll 2020 in die klinische Prufung am Menschen uberfuhrt werden 72 Kritik Bearbeiten Eintragsquellen von Arzneimitteln und Arzneimittelruckstanden in die Umwelt Missbrauch von Antibiotika Bearbeiten Die Wirksamkeit von Antibiotika steht grundsatzlich ausser Frage und ist in vielen Fallen lebensrettend Der organisierte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von Medizinern abgelehnt Der Einsatz von Antibiotika bei Virusinfektionen und Entzundungen der oberen Atemwege oder beispielsweise der Nasennebenhohlen ist aufgrund der Wirkungslosigkeit von Antibiotika gegenuber Viren in der Regel sinnlos eine Ausnahme ist die Forschungschemikalie Feglymycin und kann verstarkt zur Resistenzentwicklung von Bakterien beitragen Aus diesen Grunden muss die Indikation fur jede Antibiotikatherapie individuell und verantwortungsvoll entschieden werden Dies wird im englischen Sprachraum auch als Antibiotic Stewardship bezeichnet Ruckstande in der Umwelt Bearbeiten Antibiotikaresistente Bakterien werden in grossen Mengen uber Gulle und Mistausbringung aus der Intensivtierhaltung direkt in der Umwelt freigesetzt Daneben werden auch durch direkten Stoffeintrag Antibiotika selbst in die Umwelt eingetragen Dort entfalten sie eine biologische Wirkung und konnten auch dort noch eine Zunahme antibiotikaresistenter Bakterien bewirken Neuere Studien belegen einen starken Anstieg multiresistenter Bakterien in der Umwelt Der Weg der resistenten Erreger zuruck zum Menschen ist uberall dort moglich wo Kontakt zu fakal verunreinigtem Wasser wie Badegewassern besteht Wissenschaftler fordern den Eintrag von Antibiotika aus der Tierhaltung zu verringern 73 Literatur BearbeitenUrsula Theuretzbacher Mikrobiologie im klinischen Alltag Erreger Diagnostik Therapie 2 Auflage Kohlhammer Stuttgart 1999 2005 ISBN 3 17 016665 4 Claus Simon Wolfgang Stille Antibiotika Therapie in Klinik und Praxis Schattauer Stuttgart 1985 ISBN 3 7945 1970 1 Wolfgang Stille Hans Reinhard Brodt Andreas H Groll Gudrun Just Nubling Antibiotika Therapie 1 Nachdruck der 11 Auflage Schattauer Stuttgart 2006 ISBN 3 7945 2160 9 Peter Heisig Was ist neu an Ketoliden und Oxazolidinonen Wirkungs und Resistenzmechanismen In Pharmazie in unserer Zeit Band 33 Nr 1 2004 S 10 19 ISSN 0048 3664 Radka Alexy Klaus Kummerer Antibiotika in der Umwelt In KA Korrespondenz Abwasser Abfall Band 52 Nr 5 2005 ISSN 1616 430X S 563 571 Franz Daschner Uwe Frank Evelina Tacconelli Antibiotika am Krankenbett 1 1 der Therapie 16 vollstandig uberarbeitete und aktualisierte Auflage Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 2013 ISBN 978 3 642 25678 3 Uwe Frank Winfried Ebner Franz Daschner Antibiotika in der Praxis 2019 2020 mit Hygieneratschlagen 10 vollstandig uberarbeitete und aktualisierte Auflage Springer Verlag Berlin 2019 ISBN 978 3 642 25626 4 M Grote C Schwake Anduschus H Stevens R Michel T Betsche M Freitag Antibiotika Aufnahme von Nutzpflanzen aus Gulle gedungten Boden Ergebnisse eines Modellversuchs In Journal fur Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit Band 1 Nr 1 Birkhauser Basel 2006 ISSN 1661 5751 S 1661 5867 Hidetada Hirakawa Haruyoshi Tomita Interference of bacterial cell to cell communication A new concept of antimicrobial chemotherapy breaks antibiotic resistance In Frontiers in Microbiology Band 4 Nr 114 13 Mai 2013 S 114 doi 10 3389 fmicb 2013 00114 Ulrike Roll Antibiotika In Werner E Gerabek Bernhard D Haage Gundolf Keil Wolfgang Wegner Hrsg Enzyklopadie Medizingeschichte De Gruyter Berlin New York 2005 ISBN 3 11 015714 4 S 68 f Ulrike Holzgrabe Wie gut sind die neuen Antibiotika In Pharmazeutische Zeitung Nr 21 2018 23 Mai 2018 C T Walsh M A Fischbach Antibiotika Neue Strategien gegen Superkeime In Spektrum der Wissenschaft Heft 4 10 April 2010 schattenblick de Weblinks Bearbeiten Commons Antibiotika Sammlung von Bildern Videos und Audiodateien Wiktionary Antibiotikum Bedeutungserklarungen Wortherkunft Synonyme Ubersetzungen Wiktionary Breitbandantibiotikum Bedeutungserklarungen Wortherkunft Synonyme Ubersetzungen Wikibooks Pharmakologie und Toxikologie Antibiotika Lern und Lehrmaterialien BURDEN of Resistance and Disease in European Nations Die Bestimmung der finanziellen Burde von Antibiotikaresistenz in Europa SARI Surveillance der Antibiotika Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf IntensivstationenEinzelnachweise Bearbeiten William Martindale E F James Reynolds et al The Extra Pharmacopoeia 29 Auflage Pharmaceutical Press London 1989 ISBN 0 85369 210 6 S 94 a b c E Mutschler G Geisslinger H K Kroemer P Ruth M Schafer Korting Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie 9 Auflage Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 2008 ISBN 978 3 8047 1952 1 S 794 Hoffmann La Roche AG Antibiotika In Roche Lexikon Medizin 5 neu bearbeitete und erweiterte Auflage Urban amp 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Entscheidungshilfen zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten Unter Mitarbeit von Werner Heinz Hartwig Klinker Johann Schurz und August Stich 2 uberarbeitete und erweiterte Auflage Peter Wiehl Marburg 2009 ISBN 978 3 927219 14 4 S 335 337 Nickie D Greer Tigecycline Tygacil the first in the glycylcycline class of antibiotics In Proceedings Baylor University Medical Center April 2006 Band 19 Nr 2 S 155 161 doi 10 1080 08998280 2006 11928154 George G Zhanel Michael Walters Ayman Noreddin et al The ketolides a critical review In Drugs 2002 Band 62 Nr 12 S 1771 1804 doi 10 2165 00003495 200262120 00006 Carmen Fookes Sulfonamides Auf drugs com vom 21 Juni 2018 zuletzt abgerufen am 21 Marz 2021 E Mutschler G Geisslinger H K Kroemer M Schafer Korting Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie mit einfuhrenden Kapiteln in die Anatomie Physiologie und Pathophysiologie 272 Tabellen 8 vollig neu bearbeitete und erweiterte Auflage Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft WVG Stuttgart 2001 ISBN 3 8047 1763 2 S 820 f G Geisslinger et al Mutschler Arzneimittelwirkungen Klinische Pharmakologie Toxikologie 11 vollig neu bearbeitete Auflage WVG Stuttgart 2019 ISBN 978 3 8047 3663 4 S 1048 G Geisslinger et al Mutschler Arzneimittelwirkungen 11 Auflage Stuttgart 2019 S 1047 Unerwunschte Nebenwirkung Antibiotika Therapien schadigen die Darmflora uber Monate Abgerufen am 16 Dezember 2018 deutsch Deutschlandfunk Wenn Krankenhauskeime Ausgang haben Resistente Erreger verlassen die Klinik vom 2 November 2009 Joel Dore INSA Die Wirkung von Darmbakterien geht uber den Verdauungstrakt hinaus Memento vom 18 Juni 2012 imInternet Archive Auf arte tv 11 Juni 2012 abgerufen am 16 Juni 2012 Deutsche Apothekerzeitung Wie toxisch sind die Gyrasehemmer Stuttgart 22 Dezember 2015 Ralf Stahlmann und Hartmut Lode Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone Memento vom 1 August 2014 im Internet Archive Paul Ehrlich Institut Berlin Gregory E Tasian Thomas 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