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Adrenoleukodystrophie

Klassifikation nach ICD-10
E71.3 Störungen des Fettsäurestoffwechsels
Adrenoleukodystrophie
Addison-Schilder-Syndrom
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Adrenoleukodystrophie (X-ALD) oder Addison-Schilder-Syndrom ist eine vererbliche Stoffwechselkrankheit, die meist im Kindesalter auftritt und oft einen schnellen neurologischen Verfall mit sich bringt. Im Endstadium zeigt sich eine ausgeprägte Demenz, die schließlich zum Verlust der lebenswichtigen Körperfunktionen und damit zum Tode führt. Da die Erkrankung x-chromosomal-rezessiv vererbt wird, sind fast ausschließlich Männer betroffen. Frauen sind meist nur Überträgerinnen (Konduktor) der Genmutation. Es kommt nur sehr selten vor, dass beide X-Chromosomen einer Frau den Defekt tragen, was dann zur Ausprägung der Krankheitssymptome führt.

Inhaltsverzeichnis

Die Prävalenz liegt beim männlichen Geschlecht bei etwa 1:20.000. Die Adrenoleukodystrophie ist weltweit in allen Bevölkerungskreisen in etwa gleich häufig.

Genetische Untersuchungen haben ergeben, dass alle Betroffenen Mutationen in dem ABCD1-Gen aufweisen, das ein Gen aus der Gruppe der ABC-Transporter ist. Dieses Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, Genlocus q28. Es kodiert das peroxisomale ABC-Halbtransporter-ALD-Protein, ein Protein, welches in der Membran der Peroxisomen lokalisiert ist. Es ist umstritten, ob es direkt am Transport von überlangkettigen Fettsäuren in die Peroxisomen beteiligt ist. Diese Fette werden normalerweise innerhalb des Peroxisoms abgebaut. Bei X-ALD-Patienten kommt es jedoch zu einer Anhäufung der Fettsäuren vor allem in der Nebennierenrinde und in der weißen Gehirnsubstanz (daher von lat.: adreno ‚die Nebenniere betreffend‘; von griech. leukos ‚weiß‘, dys ,falsch‘ und trophein ‚ernähren‘ mit -dystrophie im Sinne von ‚Funktionsstörung‘), sowie in den Leydig-Zellen im Hoden. Überlangkettige Fettsäuren werden auch in Zellmembranen eingelagert. Daher vertreten manche Wissenschaftler die Hypothese, dass es bei X-ALD-Patienten zu einer Veränderung der Membranstruktur des Myelins kommt. Dies könnte eine Ursache der Demyelinisierung darstellen und letztlich die Weiterleitung von Impulsen behindern und den geistigen und motorischen Verfall der Patienten bedingen.

Diese T2-gewichtete MRT des Gehirns bei Adrenoleukodystrophie zeigt die Demyelinisierung im Marklager der hinteren Hirnabschnitte (hell), während das Marklager in den vorderen Abschnitten ein normales Signal aufweist (dunkel).

Klinisch ist die Adrenoleukodystrophie heterogen, mit verschiedenen klar unterscheidbaren Formen (Phänotypen), die aber keine klare Korrelation zum Genotyp haben. Mit etwa 35 % ist bei Jungen unter 12 Jahren der zerebral-entzündliche Typ, auch Zerebrale Adrenoleukodystrophie genannt, die häufigste Form. Diese führt innerhalb von höchstens zwei Jahren nach Diagnosestellung zu schwerster Behinderung oder Tod.

Labordiagnostisch kann eine Erhöhung der überlangkettigen Fettsäuren, v. a. von Cerotinsäure (C26:0) und den Quotienten C26:0/C24:0, C26:0/C22:0 und C24:0/C22:0 im Serum festgestellt werden. Geeignete bildgebende Verfahren, vor allem die Magnetresonanztomographie, zeigen eine symmetrische, flächige Degeneration der weißen Substanz mit Kontrastmittelaufnahme. Vorrangig betroffen sind dabei die Occipitallappen, der hintere Bereich des Corpus callosum, die Pyramiden- und die Hörbahn.

Die therapeutischen Möglichkeiten beschränken sich hauptsächlich darauf, die Symptome der Erkrankung zu lindern. So werden Medikamente gegen spastische Muskelkrämpfe verabreicht, ebenso wie Steroidhormone gegen die neurologischen Begleiterscheinungen. Interferon und Lovastatin bewirken nur selten eine Unterdrückung der entzündlichen Prozesse im Gehirn. Zur Erhöhung der Peroxisomenzahl wird die Gabe von 4-Phenylbutyrat erwogen.

Die einzige kurative Therapie ist die Knochenmarktransplantation, die besonders effektiv ist, wenn sie bei der zerebralen Form in frühen Stadien der Neurodegeneration oder präsymptomatisch erfolgt. Der Mechanismus ist bisher nicht verstanden, es wird aber ein Austausch der myeloischen Zellen durch solche des Spenders vermutet, zu denen möglicherweise auch die Mikroglia des zentralen Nervensystems gehört. Bei HLA-identischen Spendern und frühzeitiger Stammzelltransplantation sind die langfristigen Ergebnisse gut.

Nachdem eine französische Arbeitsgruppe um N. Cartier et al. 2009 in einer Proof-of-Concept-Studie zeigten, dass eine autologe Transplantation von CD34-positiven hämatopoetischen Vorläuferzellen möglich ist, die ex vivo mit einem lentiviralen Vektor transfiziert wurden, und dadurch eine Kopie des ABCD1-Gens eingebaut werden konnte, konnte eine offene multizentrische Phase-2-3-Studie 2017 die Sicherheit und Wirksamkeit dieser als Lenti-D (Elivaldogene Tavalentivec) bezeichneten Gentherapie nachweisen. Behandelt wurden 17 Jungen mit im Median 6 Jahren. Zwei Kinder starben im Lauf der Therapie, die übrigen 15 Jungen waren nach mittleren 29 Monaten Nachbeobachtungszeit frei von neurologischen Behinderungen mit nur minimalen klinischen Symptomen. Anders als bei der allogenen Stammzelltransplantation wurde keine Graft-versus-Host-Reaktion beobachtet.

Einigen Patienten wird als diätische Maßnahme Lorenzos Öl gegeben, eine Mischung aus Glycerin-Trioleat und Glycerin-Trierukat im Verhältnis 4 zu 1. Hypothetisch könnte die Zufuhr dieser langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren dazu führen, dass die Enzyme, die die überlangkettigen Fettsäuren produzieren, ausgelastet sind und die Konzentration der Fettsäuren auf ein verträglicheres Maß sinkt.

Als erster Verfechter der Öl-Therapie gilt Augusto Odone, der Vater des von X-ALD betroffenen Lorenzo. Der medizinische Laie sah sich gezwungen, die Suche nach einem Heilmittel selbst in die Hand zu nehmen, nachdem ihm die behandelnden Ärzte keine großen Hoffnungen auf das Überleben seines Sohnes machen konnten. Entscheidende Anstöße gab der aus der Schweiz stammende Neurologe Hugo Moser, der mit seiner Arbeitsgruppe aus Baltimore eine Studie mit Lorenzos Öl an 89 Jungen durchführte. Die Kinder waren asymptomatisch und bei Behandlungsbeginn im Mittel 4,7 Jahre alt. Nach mittleren 6,9 Jahren Nachuntersuchung zeigten 24 % Veränderungen nur in kernspintomografischen Aufnahmen des Gehirns, 11 % entwickelten kernspintomografische Auffälligkeiten und neurologische Störungen. Allerdings wurden verschiedene Phänotypen zusammen genommen und nicht differenziert, so dass unklar ist, ob und wie viele der Kinder eine zerebrale Adrenoleukodystrophie aufwiesen, die eine sehr schwere Verlaufsform darstellt.

  • Die Geschichte von Lorenzos Öl um die Familie Odone wurde 1992 mit Susan Sarandon, Nick Nolte und Peter Ustinov verfilmt.
  • Auch Phil Collins ehrte Lorenzos Überlebenswillen und die Erfolge seines Vaters, der auch ein Projekt zur Erforschung der Myelinisierung von Nervenzellen ins Leben gerufen hat, in dem 1996 veröffentlichten Song Lorenzo auf dem Album Dance into the Light.
  • Begleitung des an Adrenoleukodystrophie erkrankten Keno und seiner Mutter über einen Zeitraum von 6 Jahren bis zum Tod des Jungen am 24. Dezember 2017.
  • Addison-Schilder-Syndrome
  • Fanconi-Prader-Syndrom
  • Siemerling-Creutzfeldt-Syndrom
  • Adrenoleukomyeloneuropathie (ALMN)
  • Adrenomyeloneuropathie (AMN)
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  2. Florian Eichler, Christine Duncan, Patricia L. Musolino, Paul J. Orchard, Satiro De Oliveira, Adrian J. Thrasher, Myriam Armant, Colleen Dansereau, Troy C. Lund, Weston P. Miller, Gerald V. Raymond, Raman Sankar, Ami J. Shah, Caroline Sevin, H. Bobby Gaspar, Paul Gissen, Hernan Amartino, Drago Bratkovic, Nicholas J.C. Smith, Asif M. Paker, Esther Shamir, Tara O’Meara, David Davidson, Patrick Aubourg, David A. Williams: Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy New England Journal of Medicine 2017, Band 377, Ausgabe 17 vom 26. Oktober 2017, Seiten 1630–1638, [DOI: 10.1056/NEJMoa1700554]
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  10. Kenos kurzes Leben. Abgerufen am 8. Februar 2019.
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Adrenoleukodystrophie
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Adrenoleukodystrophie genetisch bedingte Krankheit Sprache Beobachten Bearbeiten Klassifikation nach ICD 10E71 3 Storungen des Fettsaurestoffwechsels Adrenoleukodystrophie Addison Schilder SyndromICD 10 online WHO Version 2019 Adrenoleukodystrophie X ALD oder Addison Schilder Syndrom ist eine vererbliche Stoffwechselkrankheit die meist im Kindesalter auftritt und oft einen schnellen neurologischen Verfall mit sich bringt Im Endstadium zeigt sich eine ausgepragte Demenz die schliesslich zum Verlust der lebenswichtigen Korperfunktionen und damit zum Tode fuhrt Da die Erkrankung x chromosomal rezessiv vererbt wird sind fast ausschliesslich Manner betroffen Frauen sind meist nur Ubertragerinnen Konduktor der Genmutation Es kommt nur sehr selten vor dass beide X Chromosomen einer Frau den Defekt tragen was dann zur Auspragung der Krankheitssymptome fuhrt Inhaltsverzeichnis 1 Haufigkeit 2 Ursachen 3 Diagnostik 4 Therapie 5 Forschung 6 Lorenzos Ol 7 Medien 8 Synonyme 9 Siehe auch 10 Literatur 11 WeblinksHaufigkeit BearbeitenDie Pravalenz liegt beim mannlichen Geschlecht bei etwa 1 20 000 Die Adrenoleukodystrophie ist weltweit in allen Bevolkerungskreisen in etwa gleich haufig 1 Ursachen BearbeitenGenetische Untersuchungen haben ergeben dass alle Betroffenen Mutationen in dem ABCD1 Gen aufweisen das ein Gen aus der Gruppe der ABC Transporter ist Dieses Gen befindet sich auf dem X Chromosom Genlocus q28 1 Es kodiert das peroxisomale ABC Halbtransporter ALD Protein ein Protein welches in der Membran der Peroxisomen lokalisiert ist Es ist umstritten ob es direkt am Transport von uberlangkettigen Fettsauren in die Peroxisomen beteiligt ist Diese Fette werden normalerweise innerhalb des Peroxisoms abgebaut Bei X ALD Patienten kommt es jedoch zu einer Anhaufung der Fettsauren vor allem in der Nebennierenrinde und in der weissen Gehirnsubstanz daher von lat adreno die Nebenniere betreffend von griech leukos weiss dys falsch und trophein ernahren mit dystrophie im Sinne von Funktionsstorung sowie in den Leydig Zellen im Hoden Uberlangkettige Fettsauren werden auch in Zellmembranen eingelagert Daher vertreten manche Wissenschaftler die Hypothese dass es bei X ALD Patienten zu einer Veranderung der Membranstruktur des Myelins kommt Dies konnte eine Ursache der Demyelinisierung darstellen und letztlich die Weiterleitung von Impulsen behindern und den geistigen und motorischen Verfall der Patienten bedingen Diagnostik Bearbeiten Diese T2 gewichtete MRT des Gehirns bei Adrenoleukodystrophie zeigt die Demyelinisierung im Marklager der hinteren Hirnabschnitte hell wahrend das Marklager in den vorderen Abschnitten ein normales Signal aufweist dunkel Klinisch ist die Adrenoleukodystrophie heterogen mit verschiedenen klar unterscheidbaren Formen Phanotypen die aber keine klare Korrelation zum Genotyp haben Mit etwa 35 ist bei Jungen unter 12 Jahren der zerebral entzundliche Typ auch Zerebrale Adrenoleukodystrophie genannt die haufigste Form 2 Diese fuhrt innerhalb von hochstens zwei Jahren nach Diagnosestellung zu schwerster Behinderung oder Tod Labordiagnostisch kann eine Erhohung der uberlangkettigen Fettsauren v a von Cerotinsaure C26 0 und den Quotienten C26 0 C24 0 C26 0 C22 0 und C24 0 C22 0 im Serum festgestellt werden Geeignete bildgebende Verfahren vor allem die Magnetresonanztomographie zeigen eine symmetrische flachige Degeneration der weissen Substanz mit Kontrastmittelaufnahme Vorrangig betroffen sind dabei die Occipitallappen der hintere Bereich des Corpus callosum die Pyramiden und die Horbahn 3 4 Therapie BearbeitenDie therapeutischen Moglichkeiten beschranken sich hauptsachlich darauf die Symptome der Erkrankung zu lindern So werden Medikamente gegen spastische Muskelkrampfe verabreicht ebenso wie Steroidhormone gegen die neurologischen Begleiterscheinungen Interferon und Lovastatin bewirken nur selten eine Unterdruckung der entzundlichen Prozesse im Gehirn Zur Erhohung der Peroxisomenzahl wird die Gabe von 4 Phenylbutyrat erwogen 5 Die einzige kurative Therapie ist die Knochenmarktransplantation die besonders effektiv ist wenn sie bei der zerebralen Form in fruhen Stadien der Neurodegeneration oder prasymptomatisch erfolgt Der Mechanismus ist bisher nicht verstanden es wird aber ein Austausch der myeloischen Zellen durch solche des Spenders vermutet zu denen moglicherweise auch die Mikroglia des zentralen Nervensystems gehort Bei HLA identischen Spendern und fruhzeitiger Stammzelltransplantation sind die langfristigen Ergebnisse gut 2 Forschung BearbeitenNachdem eine franzosische Arbeitsgruppe um N Cartier et al 2009 in einer Proof of Concept Studie zeigten dass eine autologe Transplantation von CD34 positiven hamatopoetischen Vorlauferzellen moglich ist die ex vivo mit einem lentiviralen Vektor transfiziert wurden und dadurch eine Kopie des ABCD1 Gens eingebaut werden konnte 6 konnte eine offene multizentrische Phase 2 3 Studie 2017 die Sicherheit und Wirksamkeit dieser als Lenti D Elivaldogene Tavalentivec bezeichneten Gentherapie nachweisen 2 Behandelt wurden 17 Jungen mit im Median 6 Jahren Zwei Kinder starben im Lauf der Therapie die ubrigen 15 Jungen waren nach mittleren 29 Monaten Nachbeobachtungszeit frei von neurologischen Behinderungen mit nur minimalen klinischen Symptomen Anders als bei der allogenen Stammzelltransplantation wurde keine Graft versus Host Reaktion beobachtet Lorenzos Ol BearbeitenEinigen Patienten wird als diatische Massnahme Lorenzos Ol gegeben eine Mischung aus Glycerin Trioleat und Glycerin Trierukat im Verhaltnis 4 zu 1 Hypothetisch konnte die Zufuhr dieser langkettigen einfach ungesattigten Fettsauren dazu fuhren dass die Enzyme die die uberlangkettigen Fettsauren produzieren ausgelastet sind und die Konzentration der Fettsauren auf ein vertraglicheres Mass sinkt 7 8 Als erster Verfechter der Ol Therapie gilt Augusto Odone der Vater des von X ALD betroffenen Lorenzo Der medizinische Laie sah sich gezwungen die Suche nach einem Heilmittel selbst in die Hand zu nehmen nachdem ihm die behandelnden Arzte keine grossen Hoffnungen auf das Uberleben seines Sohnes machen konnten Entscheidende Anstosse gab der aus der Schweiz stammende Neurologe Hugo Moser der mit seiner Arbeitsgruppe aus Baltimore eine Studie mit Lorenzos Ol an 89 Jungen durchfuhrte 9 Die Kinder waren asymptomatisch und bei Behandlungsbeginn im Mittel 4 7 Jahre alt Nach mittleren 6 9 Jahren Nachuntersuchung zeigten 24 Veranderungen nur in kernspintomografischen Aufnahmen des Gehirns 11 entwickelten kernspintomografische Auffalligkeiten und neurologische Storungen Allerdings wurden verschiedene Phanotypen zusammen genommen und nicht differenziert so dass unklar ist ob und wie viele der Kinder eine zerebrale Adrenoleukodystrophie aufwiesen die eine sehr schwere Verlaufsform darstellt Medien BearbeitenDie Geschichte von Lorenzos Ol um die Familie Odone wurde 1992 mit Susan Sarandon Nick Nolte und Peter Ustinov verfilmt Auch Phil Collins ehrte Lorenzos Uberlebenswillen und die Erfolge seines Vaters der auch ein Projekt zur Erforschung der Myelinisierung von Nervenzellen ins Leben gerufen hat in dem 1996 veroffentlichten Song Lorenzo auf dem Album Dance into the Light Begleitung des an Adrenoleukodystrophie erkrankten Keno und seiner Mutter uber einen Zeitraum von 6 Jahren bis zum Tod des Jungen am 24 Dezember 2017 10 Synonyme BearbeitenAddison Schilder Syndrome Fanconi Prader Syndrom Siemerling Creutzfeldt Syndrom Adrenoleukomyeloneuropathie ALMN Adrenomyeloneuropathie AMN Siehe auch BearbeitenAdrenomyodystrophieLiteratur Bearbeiten a b H W Moser A Mahmood G V Raymond X linked adrenoleukodystrophy In Nature clinical practice Neurology Band 3 Nummer 3 Marz 2007 S 140 151 ISSN 1745 8358 doi 10 1038 ncpneuro0421 PMID 17342190 Review a b c Florian Eichler Christine Duncan Patricia L Musolino Paul J Orchard Satiro De Oliveira Adrian J Thrasher Myriam Armant Colleen Dansereau Troy C Lund Weston P Miller Gerald V Raymond Raman Sankar Ami J Shah Caroline Sevin H Bobby Gaspar Paul Gissen Hernan Amartino Drago Bratkovic Nicholas J C Smith Asif M Paker Esther Shamir Tara O Meara David Davidson Patrick Aubourg David A Williams Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy New England Journal of Medicine 2017 Band 377 Ausgabe 17 vom 26 Oktober 2017 Seiten 1630 1638 DOI 10 1056 NEJMoa1700554 Z Patay Diffusion weighted MR imaging in leukodystrophies In European radiology Band 15 Nummer 11 November 2005 S 2284 2303 ISSN 0938 7994 doi 10 1007 s00330 005 2846 2 PMID 16021451 Review J H Kim H J Kim Childhood X linked adrenoleukodystrophy clinical pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow up In Radiographics a review publication of the Radiological Society of North America Inc Band 25 Nummer 3 2005 May Jun S 619 631 ISSN 1527 1323 doi 10 1148 rg 253045118 PMID 15888613 Review C Gondcaille M Depreter u a Phenylbutyrate up regulates the adrenoleukodystrophy related gene as a 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vom Juli 2005 Seiten 1073 80 Kenos kurzes Leben Abgerufen am 8 Februar 2019 Weblinks BearbeitenELA Deutschland e V Myelinprojekt Deutschland United Leukodystrophyfoundation You Are Not Alone Leukonet Deutschland The Myelin Project X ALD database Addison Schilder syndrome englisch Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Adrenoleukodystrophie amp oldid 211922012, wikipedia, wiki, deutsches

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