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β-Lactamasen

β-Lactamasen sind Enzyme, die von zahlreichen Bakterien gebildet werden. Sie hydrolysieren einen gemeinsamen strukturellen Bestandteil der β-Lactam-Antibiotika, den β-Lactam-Ring, und verhindern dadurch die Wirkung dieser Arzneistoffe. Je nach Ansatzpunkt unterscheidet man zwischen Penicillinasen, Cephalosporinasen und Carbapenemasen. β-Lactamasen spielen daher eine wichtige Rolle bei der gefürchteten Antibiotika-Resistenz von Bakterien. Die genetische Information zur Synthese der β-Lactamasen wird sowohl chromosomal als auch plasmidär vererbt.

β-Lactamasen
Bänder- und Oberflächenmodell der β-Lactamase von Citrobacter sedlaki mit Imipinem-Ligand, nach PDB 3BFC
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.5.2.6, Hydrolase
Reaktionsart Hydrolyse
Substrat β-Lactam + H2O
Produkte β-substituierte Aminosäure
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Bakterien

Inhaltsverzeichnis

Eine β-Lactamase katalysiert die hydrolytische Öffnung des Lactam-Vierrings von β-Lactam-Antibiotika:

β-Lactamase spaltet das Vierringlactam, anschließend decarboxyliert das Zwischenprodukt.

Das Ringöffnungsprodukt decarboxyliert in der Regel spontan. Die irreversible Bindung der Ringöffnungsprodukte an körpereigene Proteine kann allergische Reaktionen auslösen. Dabei entsteht ein Vollantigen, das vom Immunsystem des Körpers als Fremdprotein erkannt wird und entsprechende Abwehrmechanismen in Gang setzt. Daraus resultiert eine Sensibilisierung, die zu allergischen Reaktionen führen kann. Die allergischen Reaktionen können von leichten Hauterscheinungen bis zum anaphylaktischen Schock reichen.

Mittlerweile weitgehend durchgesetzt hat sich die molekulare Klassifikation nach Ambler, die auch relativ einfach und eingängig ist:

Klasse Biochemie Beispiele
A Serin-β-Lactamasen plasmidcodierte Penicillinasen von Staphylokokken, E. coli und Klebsiellen (z. B. TEM-1, SHV-1), ESBL (z. B. CTX-M-15)
B Metallo-β-Lactamasen bestimmte Carbapenemasen wie NDM-1
C Serin-β-Lactamasen Cephalosporinasen (AmpC, z. B. chromosomal bei Enterobacter cloacae)
D Serin-β-Lactamasen Oxacillinasen (z. B. OXA-48 bei Enterobacteriaceae, häufigste Klasse von Betalactamasen bei Acinetobacter baumannii, z. B. OXA-58)

Daneben gibt es noch eine häufiger verwendete funktionelle Klassifikation nach Bush und Jacoby, die sich am jeweiligen Substratspektrum orientiert.

Klassifikation nach ICD-10
U82.2 Extended Spectrum Beta-Laktamase [ESBL] Resistenz
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL, Klasse A)

Extended Spectrum β-Lactamasen hingegen können ein größeres (erweitertes) Spektrum an β-Lactam-haltigen Antibiotika spalten. Durch eine Punktmutation innerhalb der β-Lactamase exprimierenden Gene sind Bakterien mit derart veränderten Genen in der Lage, die Extended Spectrum β-Lactamase zu produzieren. Die Gene für die ESBL befinden sich auf Plasmiden, die von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werden können. ESBL produzierende Bakterien sind resistent gegen Penicilline, Cephalosporine und gegen Monobactame. Hauptsächlich E. coli und Klebsiellen (Gram-negative Bakterien) tragen ESBL-Gene.

Bei schweren Infektionen sind Mittel der Wahl nur noch Carbapeneme, Tigecyclin oder Colistin.

Carbapenemasen

Carbapenemasen sind β-Lactamasen, die neben Penicillinen und Cephalosporinen auch Carbapeneme spalten können. Von diesen Enzymen ist eine Vielzahl von Varianten aus Gammaproteobacteria und Bacteroidetes bekannt. Im Jahr 1998 starben 18 Patienten in einer New Yorker Klinik an Klebsiellen, die die Carbapenemase KPC-2 trugen.

NDM-1 (Klasse B)

NDM-1, vollständig: New Delhi metallo-beta-lactamase, ist die Bezeichnung sowohl für eine spezielle Carbapenemase wie auch für das dieses Enzym exprimierende Gen in Bakterien. Ein großes Medienecho entstand, als in einem britischen Krankenhaus die hauptsächlich in Indien und Pakistan verbreitete NDM-1 in den Enterobakterien Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae entdeckt wurde. Vorherige Fälle in Großbritannien, den Niederlanden, Australien und Schweden resultierten teilweise aus Operationen (insb. Schönheits-OPs) in den erstgenannten asiatischen Ländern. Alle Bakterien, die über die Erbinformation NDM-1 verfügen, können als multiresistente Krankheitserreger mit nahezu sämtlichen bekannten Antibiotika nicht mehr wirksam bekämpft werden. Selbst die in der Medizin sonst für Notfälle bakterieller Infektionen vorgesehenen Carbapeneme erwiesen sich bisweilen als wirkungslos, da sie von einigen β-Lactamasen gespalten werden können. Einzig Tigecyclin und Colistin sind durchgängig wirksam.

NDM-2 (Klasse B)

NDM-2, die erste Variante des NDM-1, wurde in Deutschland (Bochum) erstmals im Jahr 2011 in einem Fallbericht eines Patienten aus einem ägyptischen Krankenhaus nachgewiesen. Bei der Sequenzierung des Erregers (Acinetobacter baumannii) mit Primern für NDM-1 wurde eine Punktmutation (Position 82) gefunden, die einen Aminosäureaustausch (ProlinAlanin) im Protein zur Folge hat.

Um β-Lactamasen einfach photometrisch nachweisen zu können, wurde das Nitrocefin als Cephalosporin-ähnliche Verbindung entwickelt, denn das Nitrocefin verändert seine Farbe bei der Spaltung durch die β-Lactamasen von gelb zu rot. Die optimale Wellenlänge zur Messung liegt ungefähr bei 486 nm.

  1. Bernd Schäfer: Naturstoffe in der chemischen Industrie, Spektrum Akademischer Verlag, 2007, S. 196–197, ISBN 978-3-8274-1614-8.
  2. Karen Bush, George A. Jacoby: Updated Functional Classification of β-Lactamases. In: Antimicrobiol Agents and Chemotherapy.Band54,Nr.3. American Society for Microbiology, Washington 2010,S.969–976, PMID 19995920, PMC 2825993 (freier Volltext).
  3. Laborfachinformation: Was ist „ESBL“ ? (PDF; 84 kB) Allgemeine Informationen über Extended-spectrum beta-Lactamase (ESBL) produzierende gramnegative Keime und Hygienemaßnahmen. Labor Dr. Fenner und Kollegen, März 2008, abgerufen am 27. Mai 2011: „Zur Therapie dieser Infektionen stehen nur noch wenige Antibiotika zur Verfügung, z. B. Carbapeneme (Imipenem oder Meropenem), Tigecyclin oder Colistin.“
  4. Reinhard Wandtner: Tödliches Superbakterium. Im Wettlauf mit resistenten Erregern. FAZ, 16. August 2010, abgerufen am 17. August 2010.
  5. Kumarasamy et al.: Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. In: The Lancet Infectious Diseases, Early Online Publication, 11. August 2010, doi:10.1016/S1473-3099(10)70143-2.
  6. D Yong, MA Toleman, CG Giske, HS Cho, K Sundman, K Lee, TR. Walsh: Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. In: Antimicrob Agents Chemother. 53, Nr. 12, Dezember 2009, S. 5046–5054. doi:10.1128/AAC.00774-09. PMID 19770275. PMC 2786356 (freier Volltext).
  7. M Kaase, P Nordmann, TA Wichelhaus, SG Gatermann, RA Bonnin, L. Poirel: NDM-2 carbapenemase in Acinetobacter baumannii from Egypt. In: J Antimicrob Chemother. 66, Nr. 6, März 2011, S. 1260–1262. PMID 21427107.

β-Lactamasen
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3BFCEnzymklassifikationEC Kategorie 3 5 2 6 HydrolaseReaktionsart HydrolyseSubstrat b Lactam H2OProdukte b substituierte AminosaureVorkommenUbergeordnetes Taxon Bakterien Inhaltsverzeichnis 1 Katalysierte Reaktion 2 Klassifikation 3 Beispiele 3 1 Extended Spectrum b Lactamasen ESBL Klasse A 3 2 Carbapenemasen 3 2 1 NDM 1 Klasse B 3 2 2 NDM 2 Klasse B 4 Nachweis 5 Weblinks 6 EinzelnachweiseKatalysierte Reaktion BearbeitenEine b Lactamase katalysiert die hydrolytische Offnung des Lactam Vierrings von b Lactam Antibiotika b Lactamase spaltet das Vierringlactam anschliessend decarboxyliert das Zwischenprodukt Das Ringoffnungsprodukt decarboxyliert in der Regel spontan Die irreversible Bindung der Ringoffnungsprodukte an korpereigene Proteine kann allergische Reaktionen auslosen Dabei entsteht ein Vollantigen das vom Immunsystem des Korpers als Fremdprotein erkannt wird und entsprechende Abwehrmechanismen in Gang setzt Daraus resultiert eine Sensibilisierung die zu allergischen Reaktionen fuhren kann Die allergischen Reaktionen konnen von leichten Hauterscheinungen bis zum anaphylaktischen Schock reichen 1 Klassifikation BearbeitenMittlerweile weitgehend durchgesetzt hat sich die molekulare Klassifikation nach Ambler die auch relativ einfach und eingangig ist Klasse Biochemie BeispieleA Serin b Lactamasen plasmidcodierte Penicillinasen von Staphylokokken E coli und Klebsiellen z B TEM 1 SHV 1 ESBL z B CTX M 15 B Metallo b Lactamasen bestimmte Carbapenemasen wie NDM 1C Serin b Lactamasen Cephalosporinasen AmpC z B chromosomal bei Enterobacter cloacae D Serin b Lactamasen Oxacillinasen z B OXA 48 bei Enterobacteriaceae haufigste Klasse von Betalactamasen bei Acinetobacter baumannii z B OXA 58 Daneben gibt es noch eine haufiger verwendete funktionelle Klassifikation nach Bush und Jacoby die sich am jeweiligen Substratspektrum orientiert 2 Beispiele BearbeitenKlassifikation nach ICD 10U82 2 Extended Spectrum Beta Laktamase ESBL ResistenzICD 10 online WHO Version 2019 Extended Spectrum b Lactamasen ESBL Klasse A Bearbeiten Extended Spectrum b Lactamasen hingegen konnen ein grosseres erweitertes Spektrum an b Lactam haltigen Antibiotika spalten Durch eine Punktmutation innerhalb der b Lactamase exprimierenden Gene sind Bakterien mit derart veranderten Genen in der Lage die Extended Spectrum b Lactamase zu produzieren Die Gene fur die ESBL befinden sich auf Plasmiden die von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werden konnen ESBL produzierende Bakterien sind resistent gegen Penicilline Cephalosporine und gegen Monobactame 3 Hauptsachlich E coli und Klebsiellen Gram negative Bakterien tragen ESBL Gene Bei schweren Infektionen sind Mittel der Wahl nur noch Carbapeneme Tigecyclin oder Colistin 3 Carbapenemasen Bearbeiten Carbapenemasen sind b Lactamasen die neben Penicillinen und Cephalosporinen auch Carbapeneme spalten konnen Von diesen Enzymen ist eine Vielzahl von Varianten aus Gammaproteobacteria und Bacteroidetes bekannt Im Jahr 1998 starben 18 Patienten in einer New Yorker Klinik an Klebsiellen die die Carbapenemase KPC 2 trugen NDM 1 Klasse B Bearbeiten NDM 1 vollstandig New Delhi metallo beta lactamase ist die Bezeichnung sowohl fur eine spezielle Carbapenemase wie auch fur das dieses Enzym exprimierende Gen in Bakterien Ein grosses Medienecho entstand als in einem britischen Krankenhaus die hauptsachlich in Indien und Pakistan verbreitete NDM 1 in den Enterobakterien Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae entdeckt wurde Vorherige Falle in Grossbritannien den Niederlanden Australien und Schweden resultierten teilweise aus Operationen insb Schonheits OPs in den erstgenannten asiatischen Landern Alle Bakterien die uber die Erbinformation NDM 1 verfugen konnen als multiresistente Krankheitserreger mit nahezu samtlichen bekannten Antibiotika nicht mehr wirksam bekampft werden Selbst die in der Medizin sonst fur Notfalle bakterieller Infektionen vorgesehenen Carbapeneme erwiesen sich bisweilen als wirkungslos da sie von einigen b Lactamasen gespalten werden konnen Einzig Tigecyclin und Colistin sind durchgangig wirksam 4 5 6 NDM 2 Klasse B Bearbeiten NDM 2 die erste Variante des NDM 1 wurde in Deutschland Bochum erstmals im Jahr 2011 in einem Fallbericht eines Patienten aus einem agyptischen Krankenhaus nachgewiesen Bei der Sequenzierung des Erregers Acinetobacter baumannii mit Primern fur NDM 1 wurde eine Punktmutation Position 82 gefunden die einen Aminosaureaustausch Prolin Alanin im Protein zur Folge hat 7 Nachweis BearbeitenUm b Lactamasen einfach photometrisch nachweisen zu konnen wurde das Nitrocefin als Cephalosporin ahnliche Verbindung entwickelt denn das Nitrocefin verandert seine Farbe bei der Spaltung durch die b Lactamasen von gelb zu rot Die optimale Wellenlange zur Messung liegt ungefahr bei 486 nm Weblinks BearbeitenWeitere Informationen Zum Auftreten von multiresistenten Erregern mit der Carbapenemase NDM 1 Neu Delhi Metallo Beta Laktamase PDF 53 kB Robert Koch Institut Stand 12 August 2010Einzelnachweise Bearbeiten Bernd Schafer Naturstoffe in der chemischen Industrie Spektrum Akademischer Verlag 2007 S 196 197 ISBN 978 3 8274 1614 8 Karen Bush George A Jacoby Updated Functional Classification of b Lactamases In Antimicrobiol Agents and Chemotherapy Band 54 Nr 3 American Society for Microbiology Washington 2010 S 969 976 PMID 19995920 PMC 2825993 freier Volltext a b Laborfachinformation Was ist ESBL PDF 84 kB Allgemeine Informationen uber Extended spectrum beta Lactamase ESBL produzierende gramnegative Keime und Hygienemassnahmen Labor Dr Fenner und Kollegen Marz 2008 abgerufen am 27 Mai 2011 Zur Therapie dieser Infektionen stehen nur noch wenige Antibiotika zur Verfugung z B Carbapeneme Imipenem oder Meropenem Tigecyclin oder Colistin Reinhard Wandtner Todliches Superbakterium Im Wettlauf mit resistenten Erregern FAZ 16 August 2010 abgerufen am 17 August 2010 Kumarasamy et al Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India Pakistan and the UK a molecular biological and epidemiological study In The Lancet Infectious Diseases Early Online Publication 11 August 2010 doi 10 1016 S1473 3099 10 70143 2 D Yong MA Toleman CG Giske HS Cho K Sundman K Lee TR Walsh Characterization of a new metallo beta lactamase gene bla NDM 1 and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India In Antimicrob Agents Chemother 53 Nr 12 Dezember 2009 S 5046 5054 doi 10 1128 AAC 00774 09 PMID 19770275 PMC 2786356 freier Volltext M Kaase P Nordmann TA Wichelhaus SG Gatermann RA Bonnin L Poirel NDM 2 carbapenemase in Acinetobacter baumannii from Egypt In J Antimicrob Chemother 66 Nr 6 Marz 2011 S 1260 1262 PMID 21427107 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title B Lactamasen amp oldid 211835936, wikipedia, wiki, deutsches

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