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β-Lactam-Antibiotika

Die β-Lactam-Antibiotika, auch Azetidin-2-one, sind eine Gruppe von Antibiotika/antibakteriellen Antiinfektiva, die alle in ihrer Strukturformel einen viergliedrigen Lactam-Ring aufweisen. Sie gehen auf das Penicillin zurück, das der schottische Bakteriologe Alexander Fleming 1928 aus Kulturen des Schimmelpilzes Penicillium notatum extrahierte, welches zugleich den wichtigsten und bekanntesten Vertreter dieser Gruppe darstellt. Sie wirken alle bakterizid, indem sie die Peptidoglycansynthese bei der Zellteilung hemmen. Unterschiede in der Wirksamkeit begründen sich vor allem durch differente Affinität und Penetrationsfähigkeit. β-Lactam-Antibiotika werden heutzutage überwiegend halbsynthetisch erzeugt.

Grundstruktur der Penicilline (oben) und Cephalosporine (unten). Der β-Lactamring istrot markiert.
Stoffgruppe der
Azetidin-2-one

Azetidin-2-one
(β-Lactam)

Azetidin-2-on

Zugleich bilden die Azetidin-2-one eine Stoffgruppe in der organischen Chemie.

Inhaltsverzeichnis

Um 1940 entwickelten Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain Medikamente auf Basis des Penicillins, welche ein Jahr später zum ersten Mal therapeutisch eingesetzt wurden. Dafür erhielt Fleming 1945, gemeinsam mit den zwei anderen Wissenschaftlern, den Nobelpreis für Medizin. Damals wurden Penicillinpräparate häufig falsch eingesetzt, besonders auch gegen Krankheitserreger, die von Natur aus gegen β-Lactam-Antibiotika resistent sind. Mehrfach entwickelten ursprünglich empfindliche Krankheitserreger Antibiotikum-Resistenzen gegen die eingesetzten β-Lactampräparate. Es wurden daher im Laufe der Zeit bereits verschiedene „Generationen“ von β-Lactampräparaten entwickelt, da die vorher eingesetzten Präparate keine zuverlässige Wirkung mehr zeigten.

Alle β-Lactam-Antibiotika sind unwirksam gegen Mykoplasmen, Chlamydien und Legionellen. Daneben existieren auch bei manchen anderen Bakterien erworbene Resistenzen, die auf einer β-Lactamase beruhen. Bei hohen Konzentrationen an Bakterien kommt es bei β-Lactam-Antibiotika zu einer Abnahme der Wirkung, die als Eagle-Effekt bezeichnet wird.

β-Lactam-Antibiotika sind in der Regel für den Menschen gut verträglich, was auf den Wirkungsmechanismus zurückzuführen ist. Sie greifen in die Zellwandsynthese von sich teilenden Bakterien ein – dieser Stoffwechselvorgang kommt beim Menschen nicht vor. Jedoch existieren inzwischen viele Allergien gegen Penicillin und verwandte Substanzen, die von leichten Hautreaktionen bis zum anaphylaktischen Schock in allen Schweregraden reichen können. Auch muss mit Kreuzallergien zwischen den einzelnen β-Lactam-Antibiotika gerechnet werden.

Man unterscheidet heute folgende vier Gruppen von β-Lactam-Antibiotika: Penicilline, Cephalosporine, β-Lactamase-Inhibitoren und sonstige β-Lactam-Antibiotika.

Penicilline

Cephalosporine

β-Lactamase-Inhibitoren

Sonstige

Während der Anwendung von β-Lactam-Präparaten entwickeln sich nur selten und langsam Resistenzen gegen die jeweiligen Präparate. Insgesamt stellten die Resistenzen gegen β-Lactam-Präparaten jedoch inzwischen ein ernsthaftes Problem dar. Hierbei sind drei Resistenzmechanismen zu unterscheiden:

  • unempfindliche Penicillin-Bindeproteine
  • Membranveränderungen
  • Bildung von β-Lactamasen
β-Lactamasen sind von den Bakterien gebildete Enzyme, die den β-Lactam-Ring der Präparate öffnen. Die β-Lactam-Präparate werden damit unwirksam. Die genetische Information zur Bildung der β-Lactamasen wird chromosomal oder plasmidal vererbt. Je nach der unwirksam gemachten Gruppe von β-Lactam-Präparaten werden die β-Lactamasen als Penicillinasen, Cephalosporinasen oder Carbapenemasen bezeichnet.

Um β-Lactamase-stabile Penicilline zu erhalten, werden voluminöse Gruppen in das Penicillinmolekül eingeführt. Diese neu eingeführten Teile des Penicillinmoleküls behindern durch die veränderte räumliche Struktur des Gesamtmoleküls (sterisch) die Öffnung des β-Lactam-Rings. Ebenfalls möglich ist die Anwendung von β-Lactamase-Hemmstoffen, wie Clavulansäure, Sulbactam oder Tazobactam.

β-Lactam-Antibiotika blockieren nicht nur die Teilung von Bakterien inklusive der Cyanobakterien, sondern auch die Teilung der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceaen (Cyanellen), sowie der Chloroplasten von Blasenmützenmoosen, Lebermoosen (Marchantia polymorpha) und Moosfarnen (Selaginella nipponica.). Auf die Teilung der Plastiden der höher entwickelten Gefäßpflanzen wie beispielsweise bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass bei höheren Pflanzen durch evolutionäre Veränderungen der Plastidteilung β-Lactam-Antibiotika auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen.

  • Claus Simon, Wolfgang Stille: Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis. 10. Auflage. Schattauer, Stuttgart 2001, ISBN 3-7945-1970-1.
  • Peter Imming: Wie macht der Pilz das Penicillin? Aktuelle Forschung, Trends bei β-Lactam-Antibiotika. Biosynthese der Penicilline und Cephalosporine. Pharmazie in unserer Zeit 18(1), S. 20–24 (1989).
  1. Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH: Avibactam|Zavicefta®|10|2017. Abgerufen am 18. November 2020.
  2. Kasten, Britta und Reski, Ralf (1997): β-lactam antibiotics inhibit chloroplast division in a moss (Physcomitrella patens) but not in tomato (Lycopersicon esculentum). In: J. Plant Physiol. 150, 137–140; PDF (Memento vom 4. Februar 2012 im Internet Archive) (freier Volltextzugriff, engl.).
  3. Tounou, E. et al. (2002): Ampicillin Inhibits Chloroplast Division in Cultured Cells of the Liverwort Marchantia polymorpha. In: Cytologia 67; 429–434; doi:10.1508/cytologia.67.429.
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β-Lactam-Antibiotika
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vor allem durch differente Affinitat und Penetrationsfahigkeit b Lactam Antibiotika werden heutzutage uberwiegend halbsynthetisch erzeugt Grundstruktur der Penicilline oben und Cephalosporine unten Der b Lactamring ist rot markiert Stoffgruppe der Azetidin 2 oneAzetidin 2 one b Lactam Azetidin 2 on Zugleich bilden die Azetidin 2 one eine Stoffgruppe in der organischen Chemie Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 Biosynthese 3 Wirksamkeit 4 Nebenwirkungen 5 Einteilung 5 1 Penicilline 5 2 Cephalosporine 5 3 b Lactamase Inhibitoren 5 4 Sonstige 6 Resistenzen und Mechanismen 7 Literatur 8 EinzelnachweiseGeschichte BearbeitenUm 1940 entwickelten Howard Walter Florey und Ernst Boris Chain Medikamente auf Basis des Penicillins welche ein Jahr spater zum ersten Mal therapeutisch eingesetzt wurden Dafur erhielt Fleming 1945 gemeinsam mit den zwei anderen Wissenschaftlern den Nobelpreis fur Medizin Damals wurden Penicillinpraparate haufig falsch eingesetzt besonders auch gegen Krankheitserreger die von Natur aus gegen b Lactam Antibiotika resistent sind Mehrfach entwickelten ursprunglich empfindliche Krankheitserreger Antibiotikum Resistenzen gegen die eingesetzten b Lactampraparate Es wurden daher im Laufe der Zeit bereits verschiedene Generationen von b Lactampraparaten entwickelt da die vorher eingesetzten Praparate keine zuverlassige Wirkung mehr zeigten Biosynthese Bearbeiten Wirksamkeit BearbeitenAlle b Lactam Antibiotika sind unwirksam gegen Mykoplasmen Chlamydien und Legionellen Daneben existieren auch bei manchen anderen Bakterien erworbene Resistenzen die auf einer b Lactamase beruhen Bei hohen Konzentrationen an Bakterien kommt es bei b Lactam Antibiotika zu einer Abnahme der Wirkung die als Eagle Effekt bezeichnet wird Nebenwirkungen Bearbeitenb Lactam Antibiotika sind in der Regel fur den Menschen gut vertraglich was auf den Wirkungsmechanismus zuruckzufuhren ist Sie greifen in die Zellwandsynthese von sich teilenden Bakterien ein dieser Stoffwechselvorgang kommt beim Menschen nicht vor Jedoch existieren inzwischen viele Allergien gegen Penicillin und verwandte Substanzen die von leichten Hautreaktionen bis zum anaphylaktischen Schock in allen Schweregraden reichen konnen Auch muss mit Kreuzallergien zwischen den einzelnen b Lactam Antibiotika gerechnet werden Einteilung BearbeitenMan unterscheidet heute folgende vier Gruppen von b Lactam Antibiotika Penicilline Cephalosporine b Lactamase Inhibitoren und sonstige b Lactam Antibiotika Penicilline Bearbeiten b Lactamase sensitive instabile Penicilline Benzylpenicillin Penicillin G Phenoxymethylpenicillin Penicillin V Propicillin Azidocillin b Lactamase resistente stabile Penicilline Flucloxacillin Dicloxacillin Cloxacillin Oxacillin Methicillin Breitbandpenicilline oder Breitspektrumpenicilline Aminopenicilline Amoxicillin Ampicillin Bacampicillin Ureidopenicilline Acylaminopenicilline Azlocillin Mezlocillin Piperacillin PivmecillinamCephalosporine Bearbeiten Cephalosporine zur parenteralen Anwendung Cephalosporine ohne erhohte b Lactamase Stabilitat Basiscephalosporine Cephalosporine der 1 Generation Cephalosporine mit erhohter b Lactamase Stabilitat Cefuroxim Cefamandol Cefoxitin Cefotiam Breitspektrumcephalosporine Cefotaxim Cefovecin Ceftazidim Cefepim Cefodizim Ceftriaxon Oralcephalosporine Oralcephalosporine ohne erhohte b Lactamase Stabilitat Cefaclor Cefadroxil Cefalexin Oralcephalosporine mit erhohter b Lactamase Stabilitat Cefixim Cefuroximaxetil Cefetametpivoxil Ceftibuten Cefpodoximproxetilb Lactamase Inhibitoren Bearbeiten Clavulansaure in Kombination mit Amoxicillin Sulbactam Tazobactam in Kombination mit Piperacillin Avibactam in Kombination mit Ceftazidim 1 Sonstige Bearbeiten Carbapeneme Imipenem in Kombination mit Cilastatin Meropenem Doripenem Ertapenem Carbacepheme Loracarbef Monobactame AztreonamResistenzen und Mechanismen BearbeitenWahrend der Anwendung von b Lactam Praparaten entwickeln sich nur selten und langsam Resistenzen gegen die jeweiligen Praparate Insgesamt stellten die Resistenzen gegen b Lactam Praparaten jedoch inzwischen ein ernsthaftes Problem dar Hierbei sind drei Resistenzmechanismen zu unterscheiden unempfindliche Penicillin Bindeproteine Membranveranderungen Bildung von b Lactamasenb Lactamasen sind von den Bakterien gebildete Enzyme die den b Lactam Ring der Praparate offnen Die b Lactam Praparate werden damit unwirksam Die genetische Information zur Bildung der b Lactamasen wird chromosomal oder plasmidal vererbt Je nach der unwirksam gemachten Gruppe von b Lactam Praparaten werden die b Lactamasen als Penicillinasen Cephalosporinasen oder Carbapenemasen bezeichnet Um b Lactamase stabile Penicilline zu erhalten werden voluminose Gruppen in das Penicillinmolekul eingefuhrt Diese neu eingefuhrten Teile des Penicillinmolekuls behindern durch die veranderte raumliche Struktur des Gesamtmolekuls sterisch die Offnung des b Lactam Rings Ebenfalls moglich ist die Anwendung von b Lactamase Hemmstoffen wie Clavulansaure Sulbactam oder Tazobactam b Lactam Antibiotika blockieren nicht nur die Teilung von Bakterien inklusive der Cyanobakterien sondern auch die Teilung der photosynthetisch aktiven Organellen der Glaucocystaceaen Cyanellen sowie der Chloroplasten von Blasenmutzenmoosen 2 Lebermoosen Marchantia polymorpha 3 und Moosfarnen Selaginella nipponica 4 Auf die Teilung der Plastiden der hoher entwickelten Gefasspflanzen wie beispielsweise bei Tomaten haben sie jedoch keinen Effekt Dies ist ein Hinweis darauf dass bei hoheren Pflanzen durch evolutionare Veranderungen der Plastidteilung b Lactam Antibiotika auf Chloroplasten keine Wirkung mehr zeigen 2 Literatur BearbeitenClaus Simon Wolfgang Stille Antibiotika Therapie in Klinik und Praxis 10 Auflage Schattauer Stuttgart 2001 ISBN 3 7945 1970 1 Peter Imming Wie macht der Pilz das Penicillin Aktuelle Forschung Trends bei b Lactam Antibiotika Biosynthese der Penicilline und Cephalosporine Pharmazie in unserer Zeit 18 1 S 20 24 1989 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